English

Pratite nas na Facebooku

PROfertyl 2016

Fizikalna medicina

 ostali članci
  

Ljekovitost dodira

  

Psihosomatika u podlozi boli

  

Gem, set... ali ne i meč

svi članci »

Fizikalna medicina

Biološki i bioslični lijekovi u reumatologiji

Podijeli

Autor:
prof. dr. sc. Simeon Grazio, dr. med., spec. fizijatar-reumatolog, predstojnik Klinike za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju KBC-a Sestara milosrdnica
objavljeno u broju 101 (06/16)

Biološki i bioslični lijekovi u reumatologiji

Imamo sve što je potrebno za prihvaćanje biosličnih lijekova u praksi, pa treba iskoristiti kliničke i ekonomske dobrobiti njihove primjene u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima

Reumatske bolesti su bolesti koje primarno zahvaćaju zglobove i strukture oko zglobova, a katkad se manifestiraju i na drugim organima i organskim sustavima. Potonje osobito dolazi do izražaja ako su posrijedi upalne reumatske bolesti, koje predstavljaju dijagnostički i terapijski izazov.
Najčešće upalne reumatske bolesti su reumatoidni artritis i grupa upalnih reumatskih bolesti koje nazivamo spondiloartritisima. U reumatoidnom artritisu mogu biti zahvaćeni svi zglobovi u tijelu, a najčešće su to zglobovi prstiju šaka, ručni zglobovi, laktovi, ramena i koljena. Bolest se manifestira bolnim oteklinama i deformacijama, koje znatno smanjuju funkcionalnu sposobnost bolesnika. Spondiloartritisi su raznolika grupa upalnih reumatskih bolesti, a s obzirom na dominantnu zahvaćenost, načelno ih možemo podijeliti u periferni i aksijalni oblik bolesti. U potonjem su pretežno zahvaćeni kralježnica i zglobovi sa stražnje strane zdjelice, sakroilijakalni zglobovi.
Upalne reumatske bolesti povezane su sa smanjenom kvalitetom života. U njihovu liječenju primjenjuju se opće mjere, funkcionalno liječenje i tradicionalni lijekovi, a posljednjih deset godina u Hrvatskoj, a u svijetu dulje od 15 godina, na raspolaganju su nam i biološki lijekovi. Ti lijekovi dramatično su promijenili prognozu bolesnika s najčešćim upalnim reumatskim bolestima, a njihov pozitivan učinak vidljiv je u sve rjeđim slučajevima teške onesposobljenosti, kakva se u ordinacijama susretala prije ere primjene bioloških lijekova.

Djelatna tvar iz biološkog izvora

Biološki lijek je lijek čija se djelatna tvar proizvodi ili izlučuje iz biološkog izvora (ljudskog, životinjskog ili mikrobiološkog). To mogu biti imunološki lijekovi (cjepiva, toksini, serumi i proizvodi alergena), lijekovi iz ljudske krvi ili ljudske plazme (npr. albumin ili imunoglobulini), oni dobiveni biotehnološkim postupcima (postupci koji uključuju uporabu živih sustava ili organizama), lijekovi za naprednu terapiju (koji se temelje na genskoj terapiji, terapiji somatskim stanicama ili tkivnom inženjerstvu) i ostali lijekovi dobiveni iz biološkog izvora (npr. heparin ili pankreatin). Dakle, u biološke lijekove spadaju monoklonska protutijela, hormoni, citokini, čimbenici zgrušavanja krvi i cjepiva.
U užem smislu, ti lijekovi nazivaju se i biofarmaceutici, što znači da su to tvari proizvedene biotehnološkim metodama, a najčešće je riječ o bjelančevinama proizvedenima metodama genetičke rekombinacije.
Biološki lijekovi su biološke molekule, znatno veće i složenije od klasičnih lijekova. Primjerice, acetilsalicilna kiselina ima 21 atom, ljudski faktor rasta 3000 atoma, a IgG protutijelo čak 25.000 atoma.

Biološki lijekovi u reumatologiji

Prvi biološki lijek za liječenje upalnih reumatskih bolesti, registriran u Sjedinjenim Američkim Državama još 1998. godine, bio je etanercept, lijek usmjeren na blokiranje male bjelančevine, citokina, čimbenika nekroze tumora-alfa (engl. Tumor Necrosis Factor - alpha, skr. TNF-alpha), važnog u razvoju upalnog procesa.
Uslijedio je razvoj i drugih lijekova koji blokiraju djelovanje TNF-alfa, a riječ je o monoklonskim protutijelima, bilo kimeričkim (sastavljenim od mišjeg i humanog dijela) ili humaniziranim, odnosno humanim, koja direktno blokiraju djelovanje te bjelančevine. To su infliksimab, adalimumab, golimumab i certolizumab-pegol. U liječenju bolesnika s upalnim reumatskim bolestima koristimo i tocilizumab - blokator interleukina-6, rituksimab - usmjeren na posebnu vrstu limfocita CD20, secukinumab - blokator interleukina - 17 i ustekinumab - blokator interleukina 12/23.
Primjenom bioloških lijekova kod radno aktivnih osoba postižu se bolja produktivnost i smanjenje izostanka s posla, a u konačnici ti lijekovi imaju i povoljan farmakoekonomski profil. Važno je napomenuti da biološke lijekove koristimo samo za bolesnike kod kojih nema odgovarajućega terapijskog odgovora na tradicionalne lijekove, a prema kriterijima koje je donijelo Hrvatsko reumatološko društvo, što je prihvatio i Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje.

Bioslični lijekovi

Istekom patenata izvornih bioloških lijekova započeo je razvoj biološki sličnih ili biosličnih lijekova. Biosličan lijek je biološki lijek za koji je dokazana sličnost u kakvoći, biološkoj aktivnosti, sigurnosti primjene i djelotvornosti s odobrenim izvornim (referentnim) biološkim lijekom. Uz istu učinkovitost, zbog njihove niže cijene biološka terapija dostupna je većem broju pacijenata.

Razlike između biosličnog i referentnog lijeka

Za razliku od kemijski sintetiziranih lijekova, biološki lijekovi su velike molekule složene strukture, a s obzirom na način njihove proizvodnje, nije moguće proizvesti identičnu kopiju tog lijeka u odnosu na originalni, takozvani referentni lijek.
Naime, s obzirom na to da svaki proizvođač koristi svoju staničnu liniju genetski modificiranih stanica za proizvodnju određenoga biološkog lijeka, da su tijekom i nakon sinteze polipeptidnog lanca moguće posttranslacijske modifikacije, poput glikozilacije, te da su postupci ekstrakcije i pročišćavanja djelatne tvari kompleksni, biološki lijekovi različitih proizvođača ne mogu biti identični. Stoga je jedno od uobičajenih obilježja svih bioloških lijekova njihova mikroheterogenost. Analize komercijalnih serija izvornih bioloških lijekova pokazale su da razlike postoje i između serija istoga izvornog lijeka, pa mikroheterogenost nije specifično obilježje samo biosličnih lijekova, a i svi odobreni biološki lijekovi (bioslični i referentni) prošli su kroz izmjene proizvodnih postupaka koji utječu na molekularna svojstva lijeka.

Registracija biosličnih lijekova u Europskoj uniji

Svi bioslični lijekovi trenutačno odobreni u Republici Hrvatskoj odobreni su centraliziranim postupkom davanja odobrenja, što znači da je njihovu znanstvenu ocjenu provela Europska agencija za lijekove, a odobrenje dala Europska komisija. Na taj je način bioslični infliksimab uvršten na osnovnu listu lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (HZZO) i od siječnja 2014. dostupan je na hrvatskom tržištu.

Učinkovitost i sigurnost biosličnog lijeka

Biosličnost je potrebno dokazati na svim razinama, uključujući učinkovitost i sigurnost. Dakle, proizvođači biosličnih lijekova dužni su provesti klinička ispitivanja faze I i III radi dokaza kliničke ekvivalencije s referentnim lijekom. Nacrt kliničkih ispitivanja u kojima se direktno uspoređuju biosličan i referentni lijek odobrava Europska agencija za lijekove.
Bioslični infliksimab, jedini dosad odobreni bioslični lijek za liječenje upalnih reumatskih bolesti, ne sadrži novu djelatnu tvar. Osim u usporedivosti fizikalno-kemijskih karakteristika i biološke aktivnosti, provedena su i komparativna klinička ispitivanja faze I i III, u kojima su uspoređeni učinkovitost i sigurnost biosličnog i referentnog infliksimaba na više od 850 ispitanika. Dva registracijska randomizirana, multicentrična, multinacionalna, dvostruko slijepa klinička ispitivanja su PLANETAS (faza I) u indikaciji ankilozantnog spondilitisa i PLANETRA (faza III) u indikaciji reumatoidnog artritisa.

Zamjena terapije

S obzirom na to da je biosličan lijek terapijska alternativa referentnom lijeku, postavlja se pitanje kad i kako možemo referentni lijek zamijeniti biosličnim lijekom i obrnuto. Izravna zamjenjivost (poznata i pod pojmovima automatska ili generička supstitucija) je pojam koji uključuje zamjenu propisanog lijeka s njegovom paralelom, koja ne zahtijeva savjetovanje i posebno praćenje liječnika. Prema europskoj legislativi, svi biološki lijekovi trebaju se propisivati sa zaštićenim nazivom lijeka. Preporuke i načela zamjenjivosti određuje svaka država članica zasebno na nacionalnoj razini, a većina zemalja Europske unije zauzela je stav da izravna zamjena nije dopuštena. To znači da nije dopuštena zamjena u ljekarni bez znanja specijalista koji je indicirao biološku terapiju. Glavni argument protiv izravne zamjene je osiguranje sljedivosti, koja je važna zbog praćenja nuspojava i analize farmakovigilancijskih podataka. Uz to, postoji teoretski rizik poticanja imunoloških reakcija zbog češćih zamjena biosličnog i referentnog lijeka. Tu teoretsku mogućnost treba uzeti u obzir i kod zamjene različitih izvornih bioloških lijekova. Kod zamjene lijekova istom biološkom djelatnom tvari, odgođene nuspojave teško se mogu povezati s lijekom koji ih je uzrokovao, a s obzirom na moguće razlike u primjeni i pripremi različitih bioloških lijekova, veća je vjerojatnost medikacijske pogreške, kao i smanjene suradljivosti pacijenta.

Navedena načela odnose se na zamjenu jednoga biološkog lijeka drugim biološkim lijekom, izvornog biološkog lijeka biosličnim lijekom, biosličnog lijeka izvornim biološkim lijekom ili jednoga biosličnog lijeka drugim biosličnim lijekom. Dakle, zbog njihove specifičnosti, biološke lijekove se u terapiji kod istog pacijenta može zamjenjivati jedino u medicinski opravdanim slučajevima i na temelju preporuke liječnika koji propisuje lijek i koji će pratiti prijelaz na drugi lijek.

Prije dvije godine Hrvatsko reumatološko društvo iznijelo je službeno stajalište, u kojem stoji da je kod primjene biosličnog lijeka važno sljedeće:

  • respektirati podatke o djelotvornosti, sigurnosti i imunogeničnosti
  • jedino bolesnik i njegov reumatolog mogu odlučiti o vrsti liječenja i na taj način preuzeti odgovornost za ishod liječenja
  • nedopustivo je načelo automatske zamjene lijeka koje se primjenjuje kod sintetskih generičkih preparata, to jest da se u bolesnika koji su već na terapiji bilo kojim biološkim lijekom s bilo kojom indikacijom zamjena radi bez medicinski opravdana razloga
  • farmakovigilancija se mora sustavno provoditi prema svim pravilima struke, a prijava nuspojave u slučaju bioloških lijekova i biosličnih lijekova obvezno mora biti potkrijepljena proizvodnim serijskim brojem primijenjenog uzorka
  • kod pisanja zahtjeva za liječenje biološkim lijekovima treba koristiti isključivo zaštićeni (trgovački) naziv lijeka i na taj način izbjeći moguće pogreške.

Dakle, imamo sve što je nužno za prihvaćanje biosličnih lijekova u praksi: jasne smjernice regulatora, stručnih društava i osiguratelja, edukaciju i razumijevanje regulatornog okvira i koncepta biosličnosti, ali i primjenu i iskustvo. Stoga trebamo iskoristiti kliničke i ekonomske dobrobiti primjene biosličnih lijekova u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima.