Anemija kronične bubrežne bolesti

Istraživanja u razvijenim industrijskim zemljama, ali i zemljama u razvoju, pokazala su da približno svaki deseti čovjek na svijetu ima kroničnu bolest bubrega, koja je tako postala značajan svjetski javnozdravstveni i ekonomski problem. Zbog produljenja ljudskoga vijeka i starenja stanovništva, kao i sve bolje dijagnostike i liječenja kroničnih bolesti, u budućnosti se očekuje sve više bolesnika s kroničnim bolestima bubrega.

Bitna obilježja kroničnih bolesti bubrega su, uz brz rast ukupnog broja oboljelih (prevalencije) i broja novootkrivenih slučajeva (incidencije), veliki troškovi zbrinjavanja kroz nadomještanje bubrežne funkcije dijalizom ili transplantacijom, te znatno smanjena kvaliteta života i prijevremena smrt. Kronične bolesti bubrega vrlo često ostanu neprepoznate u ranom stadiju bolesti, kad je još moguće zaustaviti ili usporiti njihovo napredovanje prema uremiji.

Najčešći uzroci kronične bolesti bubrega, koja u završnom stadiju dovede do uremije, u svijetu, ali i kod nas su šećerna bolesti tip 2 i arterijska hipertenzija.
 

Uzroci kroničnog zatajenja bubrega kod dijaliziranih bolesnika u Hrvatskoj na dan 31. prosinca 2008.

• dijabetička nefropatija 31 %
• arterijska hipertenzija 22 %
• kronični glomerulonefritis 15 %
• kronični pijelonefritis 12 %
• policistična bolest bubrega 3 %
• kronični intersticijski nefritis 3 %
• endemska (balkanska) nefropatija 1 %
• ostali uzroci 10 %
• nepoznato 3 %

SRČANO-ŽILNE BOLESTI

Najčešći uzrok smrti oboljelih su srčano-žilne bolesti. Brojna istraživanja dokazala su uzročno-posljedičnu vezu između kroničnih bolesti bubrega i bolesti srca i krvnih žilna: kronične srčano-žilne bolesti povećavaju rizik nastanka kroničnih bolesti bubrega i obrnuto. Bolesnici s kroničnim bolestima bubrega imaju deseterostruko veći rizik umiranja od srčano-žilnih bolesti (npr. od infarkta miokarda, popuštanja srca ili moždanog udara) nego od uremije, tako da većina oboljelih umre od srčano-žilnih bolesti, a da ne dočeka razvoj uremije.

Dokazana je i veza između snižene glomerulske filtracije (GF < 60 ml/min./1,73 m2), pobola i smrti od srčano-žilnih bolesti (slika 1). Brojna epidemiološka istraživanja pokazala su da već u ranim stadijima kronične bolesti bubrega (od prvog do trećeg stadija) postoji povećan rizik od nastanka ishemijske bolesti srca, hipertrofije lijeve klijetke, popuštanja srca i moždanog udara.

Nove smjernice Europskog udruženja za kardiologiju (ESH/ESC iz 2007.) pridaju veću važnost bubrežnoj funkciji, odnosno ranim pokazateljima bubrežnog oštećenja u nastanku srčano-žilnih bolesti. U glavne čimbenike srčano-žilnog rizika uvršteni su mikroalbuminurija i blago oštećenje bubrežne funkcije, te se tako bolesnici već od prvog stadija kronične bolesti bubrega smatraju visokorizičnima za nastanak bolesti srca i krvnih žila, što podrazumijeva jednak pristup njihovu liječenju kao i kod ostalih sličnih bolesnika (energično medikamentno liječenje i regulacija arterijskog tlaka, s naglaskom na blokadu renin-angiotenzinskog sustava, terapija dislipidemije, hiperglikemije, proteinurije, kao i antiagregacijsko liječenje).

ANEMIJA

Jedan od bitnih čimbenika u nastanku bolesti srca i krvnih žila u bolesnika s kroničnim bolestima bubrega je i anemija, koja se javlja već u ranom stadiju kronične bolesti bubrega, normocitna je i normokromna. Kao pridruženo stanje ili komplikacija drugih kroničnih bolesti, može biti posljedica manjka željeza, vitamina B12 ili folne kiseline, no primarni uzrok anemije u tih bolesnika ipak je manjak eritropoetina. To je proteinski hormon kojeg luče peritubularne stanice u kori bubrega i važan je za normalnu proliferaciju, diferencijaciju i sazrijevanje eritrocita. Gubitkom funkcionalnog tkiva bubrega, smanjuje se i lučenje eritropoetina, a težina anemije je tim složenija što je više uznapredovalo oštećenje bubrežne funkcije.

Anemija je česta komplikacija kronične bolesti bubrega i uzrok je stalnog umora, nepodnošenja fizičkog napora, gubitka kognitivnih funkcija i smanjene kvalitete života. Javlja se rano, već pri smanjenju GF < 60 ml/min. u muškaraca, odnosno < 50 ml/min. u žena. Učestalost anemije veća je u višim stadijima zatajenja bubrežne funkcije.

Svim bolesnicima s kroničnim bolestima bubrega i anemijom potrebno je napraviti dijagnostičku obradu, bez obzira na stadij oštećenja bubrega i potrebu za nadomještanjem bubrežne funkcije. Obradu treba napraviti prije početka liječenja lijekovima koji stimuliraju eritropoezu, jer su u kroničnih bubrežnih bolesnika mogući i drugi uzroci anemije, koji je uz relativni manjak eritropoetina uzrokuju ili dodatno pogoršavaju. Nefrolog, ali i liječnik opće medicine, vrlo jednostavno može procijeniti stupanj (koncentracija Hb) i vrstu anemije (MCV, MCH), kao i eritopoetinsku aktivnost (broj retikulocita), dok je za procjenu pričuve željeza (analizom serumskog feritina) i raspoloživog željeza (analizom serumskog transferina) bolesnika potrebno uputiti u bolnički laboratorij.

Bolesnici sa šećernom bolešću, odnosno dijabetičkom nefropatijom, osobito su skloni ranom razvoju anemije, koja je kod njih povezana s razvojem retinopatije, kardiomiopatije i nefropatije. Dokazan je i čimbenik srčano-žilnog rizika koji povećava pobol (ishemijska bolest srca, zatajenje srca, moždani udar) i smrtnost bolesnika s kroničnim bolestima bubrega. Smanjenje koncentracije hemoglobina (Hb) za 5 g/l povećava rizik od nastanka srčano-žilne bolesti za 1,32, što odgovara porastu sistoličkog tlaka za 15 mm Hg.

Anemija pokreće nekoliko patofizioloških mehanizama koji povećavaju srčano-žilni rizik. Zbog smanjene oksigenacije tkiva povećava se aktivnost simpatikusa i ubrzava rad srca, a zbog smanjene viskoznosti krvi povećava se venski priljev u srce. Posljedica su volumno i tlačno opterećenje srca i hipertrofija lijeve klijetke. Uz promjene srčanog mišića, nastaju i promjene u koronarnim krvnim žilama, kao i nerazmjer između hipertrofiranoga srčanog mišića i njegove prokrvljenosti.

Neliječena anemija teško narušava kvalitetu života bubrežnih bolesnika i bitno povećava rizik nastanka srčano-žilnih bolesti i smrti (hipertrofije lijeve klijetke, ishemijske bolesti srca, dilatativne ili hipertrofične kardipatije, popuštanja srca, ateroskleroze, infarkta miokarda i moždanog udara).
 

• veliki pokazatelji
  • funkcija bubrega - izračunata glomerulska filtracija;
  • proteinurija;
  • hemoglobin;
  • status željeza (feritin i transferin u serumu);
  • C-reaktivni protein.

• mali pokazatelji 
  • paratireoidni hormon;
  • indeks tjelesne težine;
  • gubitak krvi i hemoliza;
  • razina B12 i folata u serumu;
  • hemoglobinopatije.

U posljednjih 20 godina brojna istraživanja dokazala su nedvojbenu korist liječenja bubrežne anemije lijekovima koji stimuliraju eritropoezu, kako u bolesnika kojima se bubrežna funkcija nadomješta hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom, tako i u bolesnika koji imaju kronično zatajenje bubrežne funkcije, a još im nije potrebno nadomještati funkciju bubrega, ali i u nekih osoba kojima je presađen bubreg. Postoje jasni dokazi da dijalizirani bolesnici liječeni eritropoetinom, u odnosu na one koji dobivaju transfuzije koncentrata eritrocita, imaju bitno bolju funkciju srčano-žilnog sustava, rjeđu potrebu za bolničkim liječenjem i neusporedivo bolju kvalitetu života. Rani početak liječenja bubrežne anemije lijekovima koji stimuliraju eritropoezu i izbjegavanje transfuzija koncentriranih eritrocita, a kroz to i senzibiliziranja bolesnika, u pacijenata koji su kandidati za transplantaciju bubrega povećava mogućnost odabira organa, smanjuje učestalost i žestinu akutnog, ali i kroničnog odbacivanja bubrega, te može bitno produljiti funkcioniranje transplantiranog bubrega, kao i život bolesnika.

Liječenje anemije u pacijenata s kroničnim bolestima bubrega dovodi do boljitka u podnošenju napora, poboljšava kvalitetu života, kognitivne i seksualne funkcije, smanjuje potrebu za transfuzijama i rizik od senzibiliziranja, može usporiti napredovanje zatajenja bubrega, povoljno utjecati na smanjenje komplikacija srčanožilnog, ali i drugih organskih sustava te smanjiti potrebu za bolničkim liječenjem i smrtnost.

Anemija u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega liječi se analozima eritropoetina, koji se skupnim imenom nazivaju lijekovi koji stimuliraju eritropoezu. Lijek koji stimulira eritropoezu treba propisati svim bolesnicima s kroničnom progresivnom bolesti bubrega čiji je hemoglobin (Hb) stalno (mjereno dva puta u razmaku od najmanje dva tjedna) < 110 g/l, kad su isključeni svi ostali uzroci anemije. To se jednako odnosi na konzervativno liječene bolesnike s kroničnim zatajenjem bubrega (stadiji od 1 do 4), bolesnike na hemodijalizi, bolesnike na peritonejskoj dijalizi i bolesnike s transplantiranim bubregom.

Najnovije europske, američke, ali i smjernice Hrvatskog društva za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju preporučuju samo djelomičan ispravak anemije, odnosno održavanje ciljnih vrijednosti serumskoga hemoglobina (Hb) u rasponu 110-120 g/L (za razliku od Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje koji predviđa ciljne vrijednosti Hb između 90 i 110 g/L).

Neka istraživanja pokazala su da je Hb > 130 g/L povezan s većom smrtnošću bolesnika na dijalizi (posebno onih koji već imaju znatno oštećeno srce i krvne žile), zbog čega se na preporučuje povećanje vrijednosti Hb > 120 g/L. Klinička istraživanja pokazala su da je ključno održavati vrijednosti Hb između 110 i 120 g/L, a da pritom bude što manje odstupanja vrijednosti Hb izvan zadanih vrijednosti. Pritom je vrlo važna pravilna uporaba lijeka koji stimulira eritropoezu, redovito praćenje koncentracije Hb i kliničkoga stanja bolesnika, kao i dobro poznavanje liječenja preparatima željeza. Zbog vrlo uskog terapijskog raspona u kojem treba održavati koncentraciju Hb te velikih individualnih razlika među bolesnicima i metodama nadomještanja bubrežne funkcije, vrlo je teško koncentraciju Hb održavati u zadanim granicama. To jasno pokazuju i rezultati istraživanja liječenja bubrežne anemije u najrazvijenijim europskim zemljama, gdje se tijekom jednogodišnjeg praćenja u samo 30 do 40 posto bolesnika uspjelo održati koncentraciju Hb između 110 i 120 g/L. Slične rezultate imaju i najveći hrvatski centri za dijalizu.

Prije početka liječenja lijekom koji stimulira eritropoezu valja isključiti druge čimbenike koji mogu pridonijeti nastanku anemije i utvrditi status željeza u bolesnika.

Primjena lijeka koji stimulira eritropoezu indicirana je u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega i koncentracijom Hb < 100 g/L (prema nadopunama američkih NKF smjernica iz 2007.), odnosno < 110 g/L, mjereno dva puta u dva tjedna (prema Europskim smjernicama za dobru kliničku praksu iz 2004. i Smjernicama za liječenje anemije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega Hrvatskoga društva za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju iz 2009. godine).

Klinički znatno povećanje koncentracije Hb očekuje se između četvrtog i šestog tjedna nakon davanja lijeka koji stimulira eritropoezu, a ciljna koncentracija Hb koju valja trajno održavati je 110-120 g/L.

U kroničnih bubrežnih bolesnika s anemijom (Hb < 110 g/L), prije početka liječenja lijekom koji stimulira eritropoezu treba isključiti druge čimbenike koji mogu izazvati ili pridonijeti njezinu nastanku:

• potrebno je utvrditi status željeza u organizmu i, ako postoji manjak, ispraviti ga prije početka liječenja lijekom koji stimulira eritropoezu;
• bolesnike koji imaju apsolutni manjak željeza treba liječiti intravenskim preparatom željeza. Terapiju treba početi najkasnije istodobno s početkom liječenja lijekom koji stimulira eritropoezu;
• liječenje lijekom koji stimulira eritropoezu treba započeti kad je koncentracija Hb < 110 g/L.

Od nuspojava lijekova koji stimuliraju eritropoezu, moguće su: arterijska hipertenzija, tahikardija (ubrzan rad srca), edemi, infarkt miokarda, prolazna moždana ishemija, tromboembolijske komplikacije, a najteža, iako izuzetno rijetka (do danas je u svijetu opisano oko 200 bolesnika) je aplazija stanica iz kojih nastaju crvena krvna tjelešca. Interakcije nisu poznate.

U svim zemljama Europske unije, ali i u mnogim drugim zemljama izvan nje, dijalizirani i konzervativno liječeni bolesnici s kroničnom bolesti bubrega dobivaju lijekove koji stimuliraju eritropoezu na teret zdravstvenog osiguranja, što u Republici Hrvatskoj nije slučaj. Prema važećim propisima Hrvatskoga zavoda za zdravstveno osiguranje, lijekove koji stimuliraju eritropoezu na teret te osiguravajuće kuće mogu dobiti samo bolesnici na dijalizi (hemodijalizi i peritonejskoj dijalizi).

Temeljem brojnih kliničkih istraživanja i dnevne kliničke prakse u zemljama gdje je odobrena uporaba lijekova koji stimuliraju eritropoezu u anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, utvrđena je važnost djelomičnog ispravka anemije u bitnom poboljšanju kognitivnih funkcija, kvalitete života, podnošenja napora i radne sposobnosti, kao i u usporavanju napredovanja kronične bolesti bubrega te prevenciji kroničnih srčanožilnih bolesti.

Danas, kad su u Republici Hrvatskoj registrirani novi lijekovi koji stimuliraju eritropoezu s dugim vremenom poluživota, mnogo je jednostavnije liječiti bolesnike ambulantno nego prije nekoliko godina kad su u Hrvatskoj bila registrirana samo dva takva lijeka (epoetin alfa i epoetin beta), oba s kratkim poluživotom. Anemični bolesnici s kroničnom bolesti bubrega mogu lijek dobivati jednom do dva puta mjesečno. To vrijedi i za bolesnike koji su prethodno liječeni drugim lijekom koji stimulira eritropoezu, a lijek su primali jednom, dva ili tri puta tjedno. Preduvjet za rjeđu, ali jednako učinkovitu primjenu lijeka koji stimulira eritropoezu je dugo razdoblje poluživota.

Darbepoetin alfa stimulira eritropoezu istim mehanizmom kao endogeni hormon, ali se za razliku od njega sastoji od pet, a ne tri lanca ugljikohidrata povezanih dušikom. Dodatni ostaci šećera molekularno se ne razlikuju od onih u endogenom hormonu, a omogućavaju darbepoetinu alfa dulji poluživot u odnosu na rekombinantne ljudske epoetine (alfa i beta) te posljedično dugotrajnije djelovanje u organizmu. Usprkos promjeni u građi molekule, darbepoetin alfa ima vrlo usku specifičnost za receptor eritropoetina. Apsorpcija darbepoetina alfa nakon supkutane (potkožne) primjene je spora u odnosu prema intravenskoj primjeni, a sedam dana nakon supkutane primjene darbepoetina alfa koncentracija lijeka bila je dovoljno visoka za poticanje eritropoeze u anemičnih bolesnika. Istraživanja na velikom broju bolesnika pokazala su da se darbepoetin alfa može uspješno primjenjivati u anemičnih bolesnika koji su liječeni hemodijalizom, peritonejskom dijalizom, kao i u pacijenata koji su u predzavršnom stadiju zatajenja bubrega ili imaju transplantiran bubreg.

Zbog relativno jednostavnog održavanja koncentracije hemoglobina u ciljnom intervalu, uz primjenu lijeka jednom tjedno do jednom u četiri tjedna, liječenje bubrežne anemije pomoću darbepoetina alfa može znatno smanjiti opterećenje zdravstvenih djelatnika (posebno medicinskih sestara) u centrima i poliklinikama za dijalizu, ali i u ordinaciji liječnika opće medicine. Istodobno, zbog jednostavne i relativno rijetke primjene, lijek je vrlo pogodan da bi ga bolesnici sami mogli uzimati.

Darbepoetin alfa je na listi lijekova Hrvatskoga zavoda za zdravstveno osiguranje, što omogućuje široku primjenu u dijaliznim centrima, kod bolesnika na peritonejskoj dijalizi i ordinacijama liječnika obiteljske medicine u liječenju anemičnih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (stadiji 1-4). Njegov sigurnosni profil odgovara onome ostalih lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Među inače rijetkim nuspojavama, najčešća, ali predvidiva komplikacija, koju je moguće spriječiti i liječiti, je arterijska hipertenzija.

Darbepoetin alfa zbog svojih je farmakoloških svojstava, a posebno zbog jednostavnog doziranja, postupnog postizanja i relativno laganog održavanja ciljnih vrijednosti hemoglobina, bez obzira na učestalost davanja i put primjene, terapija izbora u liječenju anemije kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji još nisu na dijalizi (stadiji 1 - 4), kod bolesnika na peritonejskoj dijalizi i bolesnika s transplantiranim bubregom. Lijek je moguće primijeniti od jednom tjedno do jednom mjesečno, što osigurava dobru suradljivost bolesnika, poboljšava kvalitetu života i smanjuje neugodu povezanu s primjenom lijeka. Potkožna primjena lijeka je jednostavna i nije bolna pa ga bolesnici mogu sami sebi davati, što je posebno važno kad se radi o bolesnicima u 1. do 4. stadiju kroničnog zatajenja bubrega, bolesnicima koji se liječe peritonejskom dijalizom i pacijentima koji usprkos transplantiranom bubregu imaju bubrežnu anemiju. Ciljne vrijednosti hemoglobina i održavanje u rasponu između 110 i 120 g/L pomoću intravenske primjene, a bez povećanja doze lijeka u odnosu na potkožno davanje, čini darbepoetin alfa pogodnim i za liječenje anemije u hemodijaliziranih bolesnika.

​​Uvođenje eritropoetina u terapijsku praksu pridonijelo je znatnom smanjenju pobolijevanja i smrtnosti bubrežnih bolesnika i uvelike im unaprijedilo kvalitetu života. Darbepoetin alfa omogućuje daljnje poboljšanje liječenja i kontrole bubrežne anemije, a kroz to manji pobol i smrtnost (posebno od srčanožilnih bolesti) te poboljšanje kvalitete života i radne sposobnosti kroničnih bubrežnih bolesnika. Uz manju dozu, odnosno rjeđe davanje lijeka, darbepoetin alfa osigurava visokoučinkovito liječenje anemije u kroničnih bubrežnih bolesnika, uz znatnu financijsku uštedu i manje opterećenje zdravstvenog osoblja. 

Anemija je neovisan činitelj rizika za razvoj sržanožilnih bolesti kod bolesnika na dijalizi, bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji još nisu počeli liječenje dijalizom, kao i kod nekih pacijenata s presatkom bubrega. U kroničnih bubrežnih bolesnika anemija je povezana s hipertrofijom lijeve klijetke, ishemijskom bolesti srca i kongestivnim zatajenjem srca te moždanim udarom. 

U najnovijim postupnicima za rano otkrivanje i liječenje kroničnih bolesti bubrega u industrijski razvijenim zemljama, važnu i aktivnu ulogu ima liječnik obiteljske medicine. Primjerenom edukacijom te suradnjom s internistima, ali i pedijatrima-nefrolozima, liječnike opće obiteljske medicine treba osposobiti da prepoznaju i liječe bolesnike s kroničnim bolestima bubrega, odnosno poduzmu sve mjere za suzbijanje rizičnih čimbenika (arterijska hipertenzija, proteinurija, hiperglikemija, dislipidemija, debljina, pušenje), kojima pripada i bubrežna anemija. Kod mnogih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na taj bi se način mogla usporiti progresija prema bubrežnom zatajenju, spriječiti pojavnost i komplikacije srčanožilnih bolesti, smanjiti učestalost bolničkoga liječenja, poboljšati kvaliteta života i spriječiti prerana smrt.

U ordinaciji liječnika obiteljske medicine anemični bolesnici s kroničnom bolesti bubrega trebali bi u primjerenim intervalima (jedan do četiri tjedna) dobivati lijek koji stimulira eritropoezu ili naučiti potkožnu primjenu lijeka i davati ga sami sebi kod kuće (kako što je uobičajeno kod bolesnika na peritonejskoj dijalizi).

Nakon što bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pregleda nefrolog i s liječnikom primarne zdravstvene zaštite dogovori plan liječenja, moguće ga ja rutinski pratiti u ambulanti liječnika primarne zdravstvene zaštite, a ne u specijaliziranoj klinici. Pritom treba uzeti u obzir mišljenje bolesnika, kao i popratne bolesti. U tom slučaju treba odrediti kriterije za ponovno upućivanje bolesnika s kroničnom bolešću bubrega nefrologu.