Biološki i bioslični lijekovi u reumatologiji

Reumatske bolesti su bolesti koje primarno zahvaćaju zglobove i strukture oko zglobova, a katkad se manifestiraju i na drugim organima i organskim sustavima. Potonje osobito dolazi do izražaja ako su posrijedi upalne reumatske bolesti, koje predstavljaju dijagnostički i terapijski izazov.

Najčešće upalne reumatske bolesti su reumatoidni artritis i grupa upalnih reumatskih bolesti koje nazivamo spondiloartritisima. U reumatoidnom artritisu mogu biti zahvaćeni svi zglobovi u tijelu, a najčešće su to zglobovi prstiju šaka, ručni zglobovi, laktovi, ramena i koljena. Bolest se manifestira bolnim oteklinama i deformacijama, koje znatno smanjuju funkcionalnu sposobnost bolesnika. Spondiloartritisi su raznolika grupa upalnih reumatskih bolesti, a s obzirom na dominantnu zahvaćenost, načelno ih možemo podijeliti u periferni i aksijalni oblik bolesti. U potonjem su pretežno zahvaćeni kralježnica i zglobovi sa stražnje strane zdjelice, sakroilijakalni zglobovi.

Upalne reumatske bolesti povezane su sa smanjenom kvalitetom života. U njihovu liječenju primjenjuju se opće mjere, funkcionalno liječenje i tradicionalni lijekovi, a zadnjih 14 godina u Hrvatskoj, a u svijetu dulje od 20 godina, na raspolaganju su nam i biološki lijekovi. Ti lijekovi dramatično su promijenili prognozu bolesnika s najčešćim upalnim reumatskim bolestima, a njihov pozitivan učinak vidljiv je u sve rjeđim slučajevima teške onesposobljenosti, kakva se u ordinacijama susretala prije ere njihove primjene.

Biološki lijek je lijek čija se djelatna tvar proizvodi ili izlučuje iz biološkog izvora (ljudskog, životinjskog ili mikrobiološkog). To mogu biti imunološki lijekovi (cjepiva, toksini, serumi i proizvodi alergena), lijekovi iz ljudske krvi ili ljudske plazme (npr. albumin ili imunoglobulini), oni dobiveni biotehnološkim postupcima (postupci koji uključuju uporabu živih sustava ili organizama), lijekovi za naprednu terapiju (koji se temelje na genskoj terapiji, terapiji somatskim stanicama ili tkivnom inženjerstvu) i ostali lijekovi dobiveni iz biološkog izvora (npr. heparin ili pankreatin). Dakle, u biološke lijekove spadaju monoklonska protutijela, hormoni, citokini, čimbenici zgrušavanja krvi i cjepiva.

U užem smislu, ti lijekovi nazivaju se i biofarmaceutici, što znači da su to tvari proizvedene biotehnološkim metodama, a najčešće je riječ o bjelančevinama proizvedenima metodama genetičke rekombinacije. Geni koji kodiraju određenu bjelančevinu ugrade se u živu stanicu koja počinje proizvoditi željenu bjelančevinu. Ona se, potom vrlo složenim postupcima ekstrahira, pročišćuje i kao djelatna tvar koristi u proizvodnji određenog lijeka.

Biološki lijekovi su biološke molekule, znatno veće i složenije od klasičnih lijekova. Primjerice, acetilsalicilatna kiselina ima 21 atom, ljudski faktor rasta 3000 atoma, a IgG protutijelo čak 25.000 atoma.

Prvi biološki lijek za liječenje upalnih reumatskih bolesti, registriran u Sjedinjenim Američkim Državama još 1998. godine, bio je etanercept, lijek usmjeren na blokiranje male bjelančevine, citokina, čimbenika nekroze tumora-alfa (engl. Tumor Necrosis Factor - alpha, skr. TNF-alpha), važnog u razvoju upalnog procesa.

Uslijedio je razvoj i drugih lijekova koji blokiraju djelovanje TNF-alfa, a riječ je o monoklonskim protutijelima, bilo kimeričkim (sastavljenim od mišjeg i humanog dijela) ili humaniziranim, odnosno humanim, koja direktno blokiraju djelovanje te bjelančevine. To su infliksimab, adalimumab, golimumab i certolizumab-pegol. U liječenju bolesnika s upalnim reumatskim bolestima koristimo i tocilizumab i sarilumab- blokatori interleukina-6, rituksimab - usmjeren na posebnu vrstu limfocita CD20, sekukinumab i iksekizumab - blokatori interleukina - 17 i ustekinumab - blokator interleukina 12/23.

Primjenom bioloških lijekova kod radno aktivnih osoba postižu se bolja produktivnost i smanjenje izostanka s posla, a u konačnici ti lijekovi imaju i povoljan farmakoekonomski profil. Važno je napomenuti da biološke lijekove koristimo samo za bolesnike kod kojih nema odgovarajućega terapijskog odgovora na tradicionalne lijekove, a prema kriterijima koje je donijelo Hrvatsko reumatološko društvo, što je prihvatio i Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje.

Istekom patenata izvornih bioloških lijekova započeo je razvoj biološki sličnih ili biosličnih lijekova. Biosličan lijek je biološki lijek za koji je dokazana visoka razina sličnosti u kakvoći, biološkoj aktivnosti, sigurnosti primjene i djelotvornosti s odobrenim izvornim (referentnim) biološkim lijekom.

Kao i za referentne lijekove, za njihovu proizvodnju su potrebna ekspertna znanja i vrhunska tehnologija, uz poštivanje visokih standarda dobre proizvođačke prakse. Uz istu učinkovitost kao referentnih lijekova bioslični lijekovi, a zbog svoje niže cijene imaju veću dostupnost liječenja bolesnika biološkom terapijom.

Bioslični lijekovi ne sadrži novu djelatnu tvar. Međutim, za razliku od kemijski sintetiziranih lijekova, biološki lijekovi su velike molekule složene strukture, a s obzirom na način njihove proizvodnje, nije moguće proizvesti identičnu kopiju tog lijeka u odnosu na originalni, takozvani referentni lijek.

Upalne reumatske bolesti povezane su sa smanjenom kvalitetom života. U njihovu liječenju primjenjuju se opće mjere, funkcionalno liječenje i tradicionalni lijekovi, a posljednjih deset godina u Hrvatskoj, a u svijetu dulje od 15 godina, na raspolaganju su nam i biološki lijekovi

Naime, s obzirom na to da svaki proizvođač koristi svoju staničnu liniju genetski modificiranih stanica za proizvodnju određenoga biološkog lijeka, da su tijekom i nakon sinteze polipeptidnog lanca moguće posttranslacijske modifikacije, poput glikozilacije te da su postupci ekstrakcije i pročišćavanja djelatne tvari kompleksni, biološki lijekovi različitih proizvođača ne mogu biti identični. Stoga je jedno od uobičajenih obilježja svih bioloških lijekova njihova mikroheterogenost. Analize komercijalnih serija izvornih bioloških lijekova pokazale su da razlike postoje i među serijama istoga izvornog lijeka, pa mikroheterogenost nije specifično obilježje samo biosličnih lijekova, a i svi odobreni biološki lijekovi (bioslični i referentni) prošli su kroz izmjene proizvodnih postupaka koji utječu na molekularna svojstva lijeka.

Svi bioslični lijekovi trenutačno odobreni u Republici Hrvatskoj odobreni su centraliziranim postupkom davanja odobrenja, što znači da je njihovu znanstvenu ocjenu provela Europska agencija za lijekove (EMA), a odobrenje dala Europska komisija. Inače, prvi bioslični lijek registriran je 2006.

EMA je postavila visoke kriterije registracije biosličnih lijekova. Osim dokumentacije kojom se dokazuje kvaliteta lijeka, proizvođač je obvezan priložiti rezultate kliničkih ispitivanja učinkovitosti i sigurnosti primjene lijeka, odnosno dokazati usporedivost s referentnim lijekom na svim razinama. Nakon stavljanja lijeka u promet, proizvođač je obvezan pratiti sigurnost primjene lijeka.

Osim toga, EMA posebno nadzire sve nove biološke lijekove, uključujući i nove bioslične lijekove, čime se unaprjeđuje sigurnost pacijenata i omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih signala.

Prvi bioslični lijek za iječenje upalnih reumatskih bolesti, koji je od siječnja 2014. uvršten na osnovnu listu lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (HZZO) je bioslični infliksimab. Danas su odobreni i registrirani i drugi bioslični lijekovi  - adalimumab i etanercept.

Biosličnost je potrebno dokazati na svim razinama, uključujući klinička ispitivanja radi dokaza kliničke ekvivalencije s referentnim lijekom te da male varijabilnosti koje postoje između biosličnog i referentnog lijeka ne utječu na kvalitetu, učinkovitost i sigurnost primjene lijeka.

Nacrt kliničkih ispitivanja u kojima se direktno uspoređuju biosličan i referentni lijek odobrava Europska agencija za lijekove (EMA). Dakle, za bioslične lijekove, osim usporedivosti fizikalno-kemijskih karakteristika i biološke aktivnosti, provedena su i komparativna klinička ispitivanja faze I i III. Tako su za bioslični infliksimab provedena dva registracijska randomizirana, multicentrična, multinacionalna, dvostruko slijepa klinička ispitivanja na više od 850 ispitanika. To su istraživanja naziva PLANETAS (faza I) u indikaciji ankilozantnog spondilitisa i PLANETRA (faza III) u indikaciji reumatoidnog artritisa. S obzirom da su rezultati tih ispitivanja pokazali da biosličan infliksimab ima ekvivalentan terapijski učinak i sigurnost u ovim indikacijama te da  mu je mehanizam djelovanja isti kao u nekim drugim upalnim bolestima (kao npr. upalne bolesti crijeva, psorijaza i psorijatični artritis), EMA je ocijenila da se podaci dobiveni u ispitivanjima pacijenata s ispitivanim upalnim reumatskim bolestima mogu primjeniti i na pacijente s drugim upalnim bolestima. Taj znanstveni princip se naziva ekstrapolacija podataka.

Pouzdanost principa ekstrapolacije podataka poduprta je višegodišnjim iskustvom EMA-e u ocjeni bioloških i biosličnih lijekova. Veliko iskustvo u primjeni biosličnih lijekova pokazalo je da su bioslični lijekovi terapijski ekvivalenti referentnim lijekovima, a njihova sigurnost je također usporediva s referentnim lijekom.

Odluka o liječenju biološkim ili biosličnim lijekom donosi se na temelju dogovora bolesnika i (sub)specijaliste reumatologa. Reumatolog će bolesniku objasniti o kakvom se lijeku radi, zašto je indicirano liječenje biološkim ili biosličnim lijekom, koje su prednosti, a koje moguće nuspojave liječenja i što treba poduzeti o određenim situacijama. Savjete u tom smislu mogu mu dati i liječnik obiteljske medicine ili ljekarnik. Biološki ili bioslični lijek se propisuje nazivom lijeka koji je dao proizvođač, a ne njihovim generičkim imenom.

Prije početka liječenja treba pročitati Uputu o lijeku i upoznati se sa sigurnosnim informacijama o lijeku. U slučaju nuspojava, bolesnik se obraća svom liječniku obiteljske medicine ili direktno (sub)specijalisti reumatologu. Tegobe bolesnik može prijaviti i izravno Hrvatskoj agenciji za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) putem on-line aplikacije za prijavu nuspojava ili putem Obrasca za prijavu nuspojave. Ova pravila vrijede za sve lijekove.