Trombocitopenija, niski trombociti

Bolesti i stanja / Unutarnje bolesti dr. sc.   Marijo Vodanović dr. med., spec. internist - hematolog

Bolesnici s niskim trombocitima mogu cijeli život uredno funkcionirati, dok s druge strane trombocitopenija može biti znak teške bolesti ili stanja

Što su trombociti?

Trombociti ili krvne pločice su sastavni dio krvi koji ima važnu ulogu u stvaranju ugruška u slučaju oštećenja tkiva, odnosno krvarenja. Zajedno s faktorima zgrušavanja krvi i stijenkom krvne žile (endotel) tvore koagulacijski sustav ili sustav zgrušavanja. Stvaraju se u koštanoj srži, a njihov vijek trajanja je sedam do 10 dana.

Svaki dan ljudski organizam proizvede oko 1x1011 zrelih trombocita, dok se ta vrijednost može povećati 10-20 puta u posebnim potrebama ili 5-10 puta uz stimulaciju lijekovima koji djeluju na receptore za trombopoetin (hormon stvaranja trombocita).

Kod novorođenčadi, kao i kod odraslih, normalan raspon broja trombocita iznosi 150-450x109/L. U odnosu na spol, broj trombocita je nešto viši kod žena, a u odnosu na dob je nešto viši kod mlađih ljudi.

Poremećaj trombocita može biti:
  • kvalitativni poremećaj - označava promjenu broja trombocita; u oba naredna slučaja važno je otkriti bolesti ili stanja koja dovodi do dotičnog poremećaja
    • povećan broj trombocita ili trombocitoza - povišene vrijednosti trombocita najčešće ne uzrokuju simptome, ali povećavaju sklonost zgrušavanja krvi te u rijetkim slučajevima mogu uzrokovati stvaranje ugruška u krvnoj žili (tromboza), što povećava rizik srčanog infarkta i moždanog udara.
    • smanjen broj trombocita ili trombocitopenija - snižene vrijednosti trombocita mogu uzrokovati spontana krvarenja, ali tek nakon što se njihov broj smanji na 20-30x109/L.
  • kvalitativni poremećaj - označava poremećaj funkcije trombocita što nazivamo trombocitopatije. U ovom slučaju može doći do krvarenja usprkos urednom broju trombocita ukoliko bolesnik ima značajnu pridruženu bolest jetara, uzima terapiju protiv zgrušavanja krvi ili ima poremećaj sazrijevanja trombocita u koštanoj srži.
 
Slika 1 - Izgled trombocita u razmazu periferne krvi

MPV i PDW u krvi

Osim broja trombocita, u krvnoj slici određujemo i druge trombocitne parametre kao što su MPV i PDW, čija se vrijednost razlikuje ovisno o dobi i spolu.

MPV (mean platelet volume = srednji volumen trombocita) u krvi je pretraga koja nam govori o veličini, odnosno volumenu trombocita, čija normalna vrijednosti iznosi 7-11 fL. Volumen trombocita je indirektna i neprecizna mjera njihove funkcionalnosti.

PDW (platelet distribution width) predstavlja raspodjelu volumena trombocita i povećan je u stanjima kad koštana srž povećano stvara trombocite kao odgovor na njihovu povećanu potrošnju u krvi.

Povišen MPV u krvi

Trombociti povećanog volumena (MPV >11 fL) mogu biti pojačano aktivni te povećati predispoziciju stvaranja krvnog ugruška (tromba). Povišen MPV u krvi može se vidjeti u sljedećim stanjima: nasljedni poremećaji (Bernard-Soulier sindrom ili nasljedni poremećaj prianjanja, tj. sljepljivanja trombocita), nasljedne bolesti hemoglobina ili talasemije, imunosna trombocitopenična purpura (ITP), sepsa, upalne bolesti crijeva.

Snižen MPV u krvi

Snižena vrijednost MPV-a u krvi može indirektno ukazivati da je funkcija trombocita smanjena, zbog čega svaka ozljeda ili krvarenje može biti teže. Novorođenčad također ima nizak MPV u krvi.

Uzroci sniženog MPV-a mogu biti HIV infekcija, stanje nakon kemoterapije, uzimanje antikoagulantne terapije (npr. heparina), aplastična anemija, povećana aktivnost slezene (hipersplenizam), sepsa i rijetki nasljedni sindromi (npr. Wiskott-Aldrich sindrom - bolest s imunosnim nedostatkom i smanjenom sposobnošću stvaranja krvnih ugrušaka).

Što je trombocitopenija?

Trombocitopenija je stanje smanjenog broja trombocita u perifernoj krvi na <150x109/L.

Bolesnici s trombocitopenijom mogu cijeli život uredno funkcionirati, dok s druge strane trombocitopenija može biti znak teške bolesti ili stanja poput ciroze jetara, autoimune bolesti, sepse ili malignih hematoloških bolesti poput leukemije i sl. Međutim, trombocitopenija nije jedini znak ili patološki nalaz koji ukazuje na navedene bolesti.

Trombocitopenija može biti i konstitucijska, odnosno prisutna tijekom cijelog života bez razvoja značajnije bolesti. Najčešće se može manifestirati krvarenjima, posebice ukoliko je vrijednost trombocita <20x109/L, ali i trombozom u TTP-u (trombotskoj trombocitopeničnoj purpuri) ili HIT-u (heparinom induciranoj trombocitopeniji).

Oko 2,5 posto ljudi ima vrijednost trombocita <150x109/L. Spontana krvarenja su rijetka ukoliko su trombociti >50x109/L, čak i ukoliko je riječ o kirurškom zahvatu. Krvarenja se najčešće javljaju ukoliko su vrijednosti <20x109/L.

Kako nastaje trombocitopenija?

Nekoliko je glavnih mehanizama koji dovode do nastanka trombocitopenije.

Lažna trombocitopenija ili pseudotrombocitopenija

Najčešće je uzrokovana neodgovarajućim antikoagulansom (EDTA) zbog kojeg se u epruveti trombociti međusobno sljepljuju u veće nakupine koje onda brojač svrstava u leukocite. U ovom slučaju MPV je povišen.

Trombocitopenija uslijed smanjene proizvodnje trombocita

Nastaje ponajprije zbog utjecaja infekcija (najčešće virusnih), nekih lijekova, manjka hranjivih tvari (poput folne kiseline ili vitamina B12), alkoholizma, kod nasljednih trombocitopenija, hematoloških bolesti i tumora, kao i zbog infiltracije koštane srži metastazama solidnih tumora (npr. karcinomi, sarkomi) ili hematološkim tumorima (multipli mijelom, limfomi....). Može se javiti i kod nasljednih poremećaja.

Pojačano uništavanje trombocita

Pojačano uništavanje trombocita glavni je mehanizam nastanka:
  • imunosnih trombocitopenija (autoimunosna ili imunotrombocitopenična purpura, ITP), koje mogu biti primarne ili sekundarne. Sekundarne nalazimo u autoimunosnim bolestima (npr. sistemski eritemski lupus, Hashimotov tireoidits...) i kod zloćudnih tumora limfnog sustava.
  • trombocitopenija u sklopu malignih bolesti i infekcija
  • trombotskih mikroangiopatija (patološki proces koji rezultira trombozom u kapilarama i najmanjim arterijama, tj. arteriolama).

Do pojačanog uništavanja trombocita mogu dovesti i neki lijekovi (heparin, tiazidski diuretici, antibiotici, antipsihotici te nesteroidni antireumatici poput ketoprofena, ibuprofena, diklofenaka ili acetilsalicilne kiseline).



Pojačano uništavanje trombocita mehanizam je zbog koje dolazi do smanjenja broja trombocita i kod invazivnih zahvata mehaničkih zbivanja (npr. „bypass“ kod kardiokirurških operacija).

Poremećaj raspodjele trombocita u cirkulaciji

Ovaj tip trombocitopenije npr može nastati u kongestivnoj splenomegaliji, tj. stanju povećane funkcije i veličine slezene, gdje se jedna trećina trombocita nalazi u slezeni, a dvije trećine u cirkulaciji. Iako u splenomegaliji dolazi do zadržavanja i do 90 posto trombocita, njihov životni vijek je uredan jer normalno prolaze kroz krvne žile slezene i ne oštećuju se, tako da trombocitopenija u ovom slučaju najčešće nije povezana s krvarenjem. Potrebno je liječiti bolest koja je dovela do povećanja slezene i njezine funkcije.

Trombocitopenija - simptomi

Trombocitopenija, posebno blaga, najčešće je bez simptoma što se tiče sklonosti krvarenju. Ukoliko su trombociti manjkavi u funkcionalnom smislu (npr. uslijed uzimanja lijekova koji snižavaju funkciju trombocita), dolazi do krvarenja čak i pri urednim ili blago sniženim vrijednostima.

Trombocitopenija se najčešće prezentira:
  • krvarenjem po koži
    • petehije - sitna točkasta krvarenja u koži poput crvenih točkica veličine 1-2 mm (slika 2)
    • purpure - krvarenja na području kože veličine nekoliko milimetara, ali manje od 1 cm
    • ekhimoze - krvarenja koja zahvaćaju površinu kože od 1 cm (slika 3).
  • krvarenjem po koži i iz sluznica - npr. epistaksa (krvarenje iz nosa), krvarenje iz sluznice usne šupljine itd.
  • teža ili fatalna krvarenja - npr. krvarenje u mozak, iznimno rijetko i to ako su vrijednosti <5 x109/L.
 
Slika 2 - Trombocitopenija: karakteristično krvarenje po koži - petehije
 
Slika 3 - Trombocitopenija: karakteristično krvarenje po koži - ekhimoza

Bez obzira na izostanak krvarenja, trombocitopenija može biti povezana s kroničnim umorom, što se vidi kod bolesnika s kroničnim ITP-om ukoliko su trombociti <50x109/L.

Hemoraška dijateza predstavlja naziv za sklonost krvarenju različitog uzorka, nasljednu ili stečenu, bez obzira na uzrok (poremećaj trombocita, stijenke krvne žile ili faktora zgrušavanja).

Veliko ili klinički značajno krvarenje je ono kada dolazi do pada vrijednosti koncentracije hemoglobina ispod 20 g/L ili ukoliko treba primijeniti dvije doze koncentrata eritrocita.

Trombocitopenije - podjela

Trombocitopenije se dijele:
  • prema mehanizmu nastanka
    • nasljedne - značajno rjeđe i uglavnom se javljaju kao izolirani slučaj te manifestiraju već u djetinjstvu. Mogu biti pridružene uz bolesti drugih organskih sustava (mišićno-koštanog, mokraćnog ili krvotvornog sustava koji sudjeluje u stvaranju krvnih stanica).
    • stečene - razvijaju se kao posljedica nekog poremećaja ili bolesti u odrasloj dob
  • prema broju trombocita
    • blage - 100-150 x 109/L trombocita
    • umjerene - 50-99 x 109/L trombocita
    • teške - <50,000 x109/L trombocita.

Trombocitopenije vezane uz trudnoću

Gestacijska trombocitopenija

Događa se u 2. i 3. tromjesečju trudnoće kod oko pet posto trudnica i najčešće je bez simptoma. Tromobociti rijetko padnu ispod 70x109/L. Najčešće prolazi nakon poroda. Smatra se da predstavlja blaži oblik imunosne trombocitopenije u trudnica, no u trudnoći treba razmotriti i druge moguće uzroke (npr. preeklampsiju).



Neonatalna aloimuna trombocitopenija (NAIT)

Najčešći je uzrok teške trombocitopenije u novorođenčadi rođene u terminu. Bolest je posljedica nepodudarnosti majke i djeteta u trombocitnim antigenima koji su naslijeđeni od oca (najčešće HPA-1a). HPA-1a pozitivni trombociti fetusa uzrokuju imunosnu reakciju majke i prijelaz anti-HPA-1a protutijela kroz posteljicu u cirkulaciju fetusa što dovodi do trombocitopenije.  

Procjenjuje se da se javlja kod 1-2/1000-5000 živorođene djece, a u 20-59 posto slučajeva bolest se javlja u prvorođene djece. Prevladava blagi oblik bolesti koji se prezentira kožnim krvarenjima. Najteža posljedica trombocitopenije je krvarenje u mozak koje može ostaviti dugotrajne neuro-razvojne poteškoće, i u slučaju kojeg je povećana vjerojatnost da se NAIT pojavi u idućim trudnoćama. Liječenje novorođenčeta s trombocitopenijom se temelji na transfuziji koncentrata trombocita.

Autoimunosna ili idiopatska trombocitopenična purpura (ITP, Werlhofova bolest)

Autoimunosna ili idiopatska trombocitopenična purpura (ITP) je stečeni autoimunosni poremećaj kod odraslih i djece posredovan autoantitijelima. Uzrok nastanka nije jasan, odnosno ne nalazi se osnovne bolesti ili stanja u podlozi nastanka. Dovodi do izoliranog, prolaznog ili trajnog smanjenja broja trombocita ispod 100x109/L u perifernoj krvi, što se uzima kao granična vrijednost za postavljanje dijagnoze.

PODJELA

Prema trajanju
  • akutna (novo dijagnosticirana) - u trajanju do tri mjeseca nakon postavljanja dijagnoze
  • perzistentna - u trajanju od tri do 12 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze
  • kronična - traje dulje od 12 mjeseci od postavljanja dijagnoze.

Prema uzroku
  • primarna - ona koja se javlja bez poznatog uzroka
  • sekundarna - ukoliko je utvrđen jasan uzrok u pozadini (infekcije, autoimunosne bolesti, maligne bolesti), odnosno postojeća bolest ili poremećaj kojeg treba liječiti (npr. iskorjenjivanje Helicobactera pylori).

SIMPTOMI

Bolest varira od formi bez ikakvih simptoma, preko krvarenja u koži i sluznicama, do moguće životno ugrožavajućeg krvarenja, s krvarenjem u mozak kao najtežeg oblika krvarenja, koje se, srećom, rijetko događa.

Subjektivno, bolesnici mogu navoditi umor, manjak snage koji se javlja kad pada broj trombocita, primjerice nakon što je postignut zadovoljavajući odgovor, a može biti i prilikom postavljanja dijagnoze ITP-e.



DIJAGNOSTIKA

Dijagnoza autoimunosne trombocitopenične purpure se postavlja kada anamneza, fizikalni pregled, kompletna krvna slika i analiza razmaza periferne krvi ne ukazuju na jasan uzrok druge vrste trombocitopenije, odnosno druga stanja i bolesti koja do nje dovode.

Ne postoji jasan test ili klinički znak za postavljanje dijagnoze ITP-a, već je potrebno isključiti niz drugih uzroka trombocitopenije: virusne bolesti, autoimune bolesti (npr. sistemski eritemski lupus), nasljedne i stečene imunodeficijencije, zloćudne bolesti limfnog sustava, primjenu antitrombocitnih i drugih lijekova te cjepiva (npr. anti-SARS-CoV2).

Bitno je provjeriti postoje li uz znakove krvarenja (petehije, purpura, ekhimoze) i drugi znakovi bolesti poput povećanja jetara i slezene, povećanja limfnih čvorova ili znakova nekih prirođenih anomalija. Nalaz leukocita i diferencijalna krvna slika su najčešće uredni, dok je razina trombocita ispod 100x109/L.

Temeljni dijagnostički protokol uključuje anamnezu, fizikalni pregled, krvnu grupa i Rh faktor, krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom, retikulocite, imunoglobuline (IgA, IgM, IgG), direktni antiglobulinski test, Helicobacter pylori , test na HIV (virus humane imunodeficijencije) i na HCV (humani citomegalovirus). Po potrebi se rade i dodatni testovi koji su od potencijalne koristi u procjeni osoba s ITP-om.



Analiza koštane srži nije potrebna u bolesnika s tipičnom prezentacijom ITP-a, no može biti potrebna u starijih od 60 godina, kod osoba s općim simptomima (poput noćnog znojenja, umora, gubitka težine, vrućice), kod sumnje na hematološki maligni proces, kod bolesnika koji ne odgovaraju na terapiju za ITP ili onih s ponovnom pojavom ITP-a (relaps) te kod onih kod kojih se planira odstranjivanje slezene (splenektomija).

LIJEČENJE KOD ODRASLIH

Pristup liječenju je individualan, s ciljem postizanja broja trombocita pri kojem neće doći do spontanih krvarenja. Važno je provjeriti eventualno postojeće prateće bolesti, uzima li oboljeli neke lijekove i koje (primjerice antitrombocitne ili druge lijekove koji povećavaju rizik krvarenja).

Odluka o početku aktivnog liječenja ovisi o broju trombocita (indikacija za početak liječenja je broj trombocita <30 x109/L), težini krvarenja, riziku krvarenja, životnom stilu, dobi bolesnika i drugim bolestima.

Prva linija liječenja: glukokortikoidi tijekom dva do četiri tjedna, ne duže od šest tjedana. Intravenski imunoglobulini (IVIg) primjenjuju se uz kortikosteroide kad je potrebno brzo povisiti broj trombocita, kod težeg krvarenja ili pripreme za operativni zahvat. Transfuziju koncentrata trombocita valja izbjegavati , a ako je nužna u vitalno ugrožavajućim krvarenjima, tada se kombinira s primjenom IVIG-a i kortikosteroida.

Druga linija liječenja: agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-RA; lijekovi koji djeluju direktno na receptore trombocita) - koriste se za liječenje bolesnika s ITP-om koji ne reagiraju na prvu liniju liječenja ili s ponovnom pojavom bolesti nakon prve linije liječenja.

Treća i kasnije linije liječenja: odstranjivanje slezene - preporuča se 12 do 24 mjeseca nakon dijagnoze ITP-a zbog mogućnosti spontane remisije (smirenja bolesti) ili terapijske trajne remisije bolesti.

U slučajevima koji ne reagiraju na terapiju ili dolazi do ponovne aktivacije bolesti nakon prve linije liječenja, uvijek je preporuka da se bolesnici uključe i u kliničke studije, ukoliko su dostupne.

Kod primarne (idiopatske) i sekundarne trombocitopenije liječene IVIg-om i kortikosteroidom uočava se  terapijski odgovor (čak i potpun). Izostanak terapijskog odgovora na kortikosteroide i posebno intravenske imunoglobuline (IVIg) nalaže oprez prilikom postavljanja dijagnoze ITP-a.

Imunosna trombotska trombocitopenija uzrokovana cjepivom (VITT)

VITT (Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) je novi je skup simptoma, odnosno sindrom opisan nakon primjene adenovirusnog vektorskog cjepiva protiv COVID-19.



Adenovirusna cjepiva stimuliraju stvaranje autoantitijela protiv trombocitnog faktora 4 (PF4) koji aktivira trombocite i uzrokuje trombozu. Pojavljuje se jako rijetko, a rizični čimbenici još nisu posve poznati.

SIMPTOMI

Očituje se venskom trombozom (plućna embolija, duboka venska tromboza udova, tromboza visceralnih vena (odvode krv iz unutarnjih organa), arterijskom trombozom (moždani udar, akutna ishemija udova), a česta je i tromboza moždanih vena, venskih sinusa i vena mrežnice u oku.

DIJAGNOZA

Za dijagnozu je dovoljan pozitivan titar antitijela protiv trombocitnog faktora PF4 uz kliničku temeljitu sumnju.

LIJEČENJE

U liječenju se preporuča primjena antikoagulantne terapije. Može se primijeniti i intravenski imunoglobulin kao i plazmafereza (uklanjanje kritičnih komponenti iz plazme) ukoliko su trombociti <30x109/L i postoje višestruke tromboze i tromboza vena mozga.
Primjena transfuzije trombocita može se primijeniti kod kritičnog krvarenja ukoliko su bolesniku ugroženi cirkulacija i disanje.

Trombocitopeniju ne treba podcjenjivati

Dijagnostika trombocitopenije je složena te zahtijeva suradnju između kliničara i laboratorijskih struka, odnosno timski rad kako bi se mogao pouzdano otkriti uzrok.  

Trombocitopenija se pojavljuje u nizu bolesti i stanja koja su područje istraživanja i interesa drugih medicinskih struka. Stoga je uvijek važno isključiti stanja koja su uzrok sekundarne trombocitopenije, kada se uglavnom radi o benignim bolestima ili poremećajima. No, treba imati na umu da ona može biti i prvi znak malignog hematološkog oboljenja ili druge autoimunosne bolesti.


Izvor fotografija: Shutterstock
 

Datum objave članka: 20. 7. 2022.
izdvojeni proizvodi