MUŠKARCI GUBE Y KROMOSOM: sve više dokaza o povezanosti gubitka s teškim zdravstvenim stanjima

Kako muškarci stare, neke od njihovih stanica postupno gube Y kromosom. Dugo su istraživači pretpostavljali da ova promjena ima malu medicinsku važnost jer Y kromosom sadrži relativno malo gena osim onih odgovornih za muški razvoj.

Ta se pretpostavka sada dovodi u pitanje jer su tijekom posljednjih nekoliko godina studije sve više povezivale gubitak Y kromosoma s raznim ozbiljnim bolestima koje pogađaju različite organe i s većim rizikom od ranije smrti.
 

Napredni genetski alati su otkrili da je gubitak Y kromosoma čest kod starijih muškaraca.

Uzorak postaje izraženiji s godinama: oko 40 posto muškaraca u dobi od 60 godina pokazuje znakove gubitka Y kromosoma, a taj se broj povećava na 57 posto do 90. godine. Izloženost čimbenicima poput pušenja i kontakta s kancerogenima također povećava vjerojatnost ove kromosomske promjene.

Gubitak se ne događa jednoliko u cijelom tijelu. Umjesto toga, zahvaćene su samo određene stanice, a kada stanica jednom izgubi Y kromosom, on nedostaje i svim njezinim potomcima. S vremenom to dovodi do mozaičnog uzorka, s mješavinom stanica koje zadržavaju Y i drugih koje ga ne zadržavaju.

U laboratorijskim eksperimentima, stanice kojima nedostaje Y kromosom dijele se brže od tipičnih stanica, što sugerira da mogu dobiti prednost rasta u tkivima i moguće u tumorima.

Y kromosom je posebno sklon greškama tijekom diobe stanica – može ostati u maloj vrećici membrane koja se gubi. Stoga bismo očekivali da bi tkiva sa stanicama koje se brzo dijele više patila od gubitka Y kromosoma.
 

Ljudski Y je neobičan malen kromosom koji nosi samo 51 gen koji kodira proteine ​​(ne računajući višestruke kopije), u usporedbi s tisućama na drugim kromosomima. Igra ključnu ulogu u određivanju spola i funkciji spermija, ali se nije smatralo da ima puno više drugih funkcija.

Y kromosom se često gubi kada se stanice uzgajaju u laboratoriju. To je jedini kromosom koji se može izgubiti bez ubijanja stanice. To sugerira da za rast i funkciju stanica nisu potrebne specifične funkcije kodirane genima s Y kromosoma.

Doista, mužjaci nekih vrsta tobolčara odbacuju Y kromosom rano u svom razvoju, a čini se da ga se evolucija brzo rješava. Kod sisavaca se Y razgrađuje već 150 milijuna godina, a kod nekih glodavaca već je izgubljen i zamijenjen.

Dakle, gubitak Y kromosoma u tjelesnom tkivu kasno u životu sigurno ne bi trebao biti drama.
 

Unatoč očiglednoj beskorisnosti Y kromosoma za većinu stanica u tijelu, gomilaju se dokazi da je njegov gubitak povezan s teškim zdravstvenim stanjima, uključujući kardiovaskularne i neurodegenerativne bolesti i rak.

Gubitak frekvencije Y kromosoma u stanicama bubrega povezan je s bolestima bubrega.

Nekoliko studija sada pokazuje vezu između gubitka Y kromosoma i srčanih bolesti. Primjerice, vrlo velika njemačka studija je otkrila da muškarci stariji od 60 godina s visokom učestalošću gubitka Y kromosoma imaju povećan rizik od srčanog udara.

Gubitak Y kromosoma također je povezan sa smrću od COVID-a, što bi moglo objasniti razliku u smrtnosti među spolovima. Deset puta veća učestalost gubitka Y kromosoma je pronađena kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću.

Nekoliko studija je dokumentiralo povezanost gubitka Y kromosoma s raznim vrstama raka kod muškaraca. Također je povezan s lošijim ishodom za one koji imaju rak i čest je u samim stanicama raka, među ostalim kromosomskim anomalijama.
 

Teško je otkriti što uzrokuje povezanost između gubitka Y kromosoma i zdravstvenih problema. Poveznice se mogu pojaviti jer zdravstveni problemi uzrokuju gubitak Y kromosoma ili možda neki treći čimbenik  može uzrokovati oboje.

Čak ni jake veze ne mogu dokazati uzročnost. Povezanost s bolestima bubrega ili srca mogla bi, na primjer, biti posljedica brze diobe stanica tijekom popravka organa.

Povezanost s rakom mogla bi odražavati genetsku predispoziciju za nestabilnost genoma. Doista, studije povezanosti cijelog genoma pokazuju da je gubitak Y kromosoma otprilike jednom trećinom genetski uvjetovan, uključujući 150 identificiranih gena koji su uglavnom uključeni u regulaciju staničnog ciklusa i osjetljivost na rak.

Međutim, jedna studija na miševima ukazuje na izravan učinak. Istraživači su transplantirali krvne stanice s nedostatkom Y kromosoma u ozračene miševe, koji su zatim pokazali povećanu učestalost patoloških stanja povezanih sa starenjem, uključujući slabiju srčanu funkciju i posljedično zatajenje srca.

Slično tome, čini se da gubitak Y kromosoma iz stanica raka izravno utječe na rast stanica i malignost, moguće uzrokujući melanom oka, koji je češći kod muškaraca.
 

Klinički učinci gubitka Y kromosoma sugeriraju da on ima važne funkcije u tjelesnim stanicama. Ali kako, s  obzirom na to koliko malo gena sadrži?

Gen SRY, koji određuje muški spol i nalazi se na Y kromosomu, široko se ispoljava u tijelu. Ali jedini učinak koji se pripisuje njegovoj aktivnosti u mozgu je suučesništvo u uzrokovanju Parkinsonove bolesti.

Četiri gena bitna za stvaranje spermija su aktivna samo u testisima.

Među ostalih 46 gena na Y kromosomu, nekoliko njih se široko ispoljava i imaju bitne funkcije u aktivnosti i regulaciji gena, a neki su poznati kao supresori raka.

Svi ovi geni imaju kopije na X kromosomu, tako da i muškarci i žene imaju dvije kopije. Moguće je da odsutnost druge kopije u stanicama bez Y kromosoma uzrokuje neku vrstu poremećaja regulacije.

Osim gena koji kodiraju proteine, Y kromosom sadrži mnoge nekodirajuće gene. Oni se transkribiraju u molekule RNA (1), ali se nikada ne prevode u proteine. Čini se da barem neki od ovih nekodirajućih gena kontroliraju funkciju drugih gena.

To bi moglo objasniti zašto Y kromosom može utjecati na aktivnost gena na mnogim drugim kromosomima. Gubitak Y kromosoma utječe na ekspresiju nekih gena u stanicama koje stvaraju krvne stanice, kao i drugih koji reguliraju imunosnu funkciju. Također može neizravno utjecati na diferencijaciju tipova krvnih stanica i funkciju srca.

DNK ljudskog Y kromosoma je u potpunosti sekvenciran (2) tek prije nekoliko godina, tako da bismo s vremenom mogli pratiti kako određeni geni uzrokuju ove negativne učinke na zdravlje.
 

(1) Transkripcija - proces stvaranja ekvivalentne kopije molekule RNK koristeći sekvenciju molekule. DNK
(2) Sekvenciranje DNA - određivanje točnog redoslijeda nukleotida (A, T, C, G) u molekuli DNK, ključna za razumijevanje genetskog koda.
 Prilagođeno iz članka izvorno objavljenog u The Conversation.