HER2-pozitivan rak dojke - razvoj terapijskih protokola

Među onkološkim bolesnicama najbrojnije su žene s rakom dojke. Među glavne razloge sigurno spadaju biologija smanjenja funkcionalnog tkiva dojke u postmenopauzi i posljedice kumulativnih estrogenskih učinaka na nju. Tu su još i genetička sklonost, zatim pretilost i sjedilački način života (zajedno s metaboličkim sindromom) kao i zlouporaba alkohola i duhana. No, u većini slučajeva ne znamo uzrok.

Naš nesavršeni biološki materijal, ovisan o mehanizmima obnavljanja, i napredujuća životna dob uz okolišne uvjete rezultiraju neželjenim genetičkim modifikacijama koje, nepopravljene, postaju mutacije i aktiviraju onkogene u stanicama tkiva dojke. Onkogeni su oni geni koji veoma snažno aktiviraju proces umnožavanja stanica što može rezultirati razvojem tumora. Jedan od posebno istaknutih onkogena je i HER2 molekula.

Posebnu skupinu među karcinomima dojke predstavljaju HER2-pozitivni tumori, koje nalazimo kod svake pete žene s rakom dojke. To su tumori koji na svojoj površini razviju pojačanje (amplifikaciju) površinskog receptora zvanog HER2 (točnije njegovog gena  ERBB-2) koja poveća broj aktivnih HER2 receptora s otprilike 20.000 (što je normalan broj) na oko dva milijuna molekula po tumorskoj stanici.

Ovo pojačanje površinskog receptora HER2 djeluje poput stisnute papučice gasa za motor stanične diobe u tumorskom tkivu. Ako zamislimo da normalne stanice naših tkiva u gradskoj vožnji voze po sistemu „kreni-stani“, onda stanice „običnog“ raka voze non-stop bez stajanja i odmorišta, dočim HER2-pozitivne stanice rade to isto samo na maksimalnom broju okretaja - „gas do daske“. Zato su HER2-pozitivni tumori dojke posebno maligni i brzo se razvijaju.

HER2-pozitivni tumori bili su otporni na uobičajene protokole onkološke terapije sve do otkrića selektivnih lijekova koji mogu specifično djelovati baš na njih. Prekretnica je bila 1998., kad je FDA (vrhovno regulatorno tijelo za lijekove SAD-a) odobrio trastuzumab, anti-HER2 protutijelo za liječenje metastatskog HER2-pozitivnog raka dojke, zahvaljujući senzacionalnim rezultatima studije dr. Dennisa Slamon-a u kojoj je dodatak trastuzumaba omogućio značajno poboljšanje učinkovitosti standardnog kemoterapijskog liječenja za 50 do 60 posto, što je u onkologiji puno.

Područje njegove primjene se relativno brzo proširilo od metastatske bolesti na preventivnu (adjuvantnu) terapiju. Dakle, ne samo da je značajno poboljšao izglede metastazirane bolesti, nego je smanjio rizike ponovne pojave bolesti nakon radikalne operacije malih lokaliziranih HER2-pozitivnih karcinoma dojke.  

U prvoj dekadi 2000-tih godina trastuzumab dolazi na listu lijekova HZZO-a za liječenje metastatskog raka dojke, a dugih par godina poslije postaje dostupan i u našim bolnicama za još važnije i učinkovitije preventivno liječenje.

U kombinaciji s ostalim klasičnim onkološkim lijekovima za rak dojke, trastuzumab je postao i ostao temeljna sastavnica onkološkog tretmana za HER2-pozitivne tumore dojke.

Unatoč tome, prognoza liječenja HER2-pozitivnih tumora dojke nije se izjednačila s (boljom) prognozom većine ostalih tumora dojke. Ostalo je tu još puno prostora za napredak i poboljšanje učinkovitosti. Naime, stalno prisutan izazov je tumorska rezistencija, koja može biti prisutna od početka (primarna rezistencija) ili nastane kasnije tijekom liječenja metastatske bolesti (sekundarna rezistencija). Osim toga, uz liječenje trastuzumabom kod malog broja žena razvije se potencijalno smrtonosna nuspojava - toksična kardiomiopatija.

Nakon razotkrivanja unutarstaničnog prijenosa signala od HER2-receptora do jezgre tumorske stanice nije trebalo predugo čekati da se dizajniraju i razviju novi anti-HER2 lijekovi te su tako stigli lapatinib i pertuzumab.
 
Lapatinib

Lapatinib je peroralni (na usta) lijek koji pripada skupini tirozin-kinaznih inhibitora (TKI). TKI su velika skupina novih onkoloških „pametnih“ lijekova i u nekim područjima onkologije predstavljaju nezamjenjivi standard. Nažalost ne baš i u onkologiji dojke.

Lapatinib je po prosječnom učinku bio nešto ispod potentnosti trastuzumaba i nikad nije prešao iz liječenja metastatske bolesti u preventivnu terapiju. Imali smo bolesnica s fenomenalnim odgovorom na njega, te je još uvijek prisutan i ponekad je dobra opcija za drugu liniju liječenja metastatske bolesti.

Lapatinib se uvijek primjenjuje u kombinaciji s citostatikom kapecitabinom, također tabletnim pripravkom i prikladan je kad pacijent želi ili mora izbjeći infuzije lijeka u bolnici. Premda je razvijen u sjeni trastuzumaba, postojano drži svoju nišu u određenoj fazi liječenja metastatske HER2-pozitivne bolesti, uz preduvjet da bolesnik podnosi kombinaciju lapatiniba i kapecitabina, koja, nažalost, nosi rizik razvoja probavnih i kožnih nuspojava koje mogu ograničiti primjenu lijeka.

Neratinib, njegov „mlađi brat“, također TKI, još uvijek nije dio liste HZZO-a budući da akumulirani rezultati kliničkih studija, u usporedbi s novijim anti-HER2 lijekovima, nisu dosegli kritičnu razinu dokaza učinkovitosti koji bi omogućili prelazak praga kojeg naš regulatorni organ očekuje za opravdanje naknade troškova liječenja.

Neratinib sam osobno upoznao kroz kliničku studiju u kojoj sam sudjelovao kao istraživač na našem centru, kao i kroz ograničeni donacijski program proizvođača. Profil nuspojava i način primjene su slični lapatinibu. No, kuriozitet neratiniba je da se pokazao učinkovitim u kontekstu preventivnog liječenja, zbog čega bih ga osobno smatrao korisnim dodatkom u onkološkom arsenalu, posebno kad se preferira peroralni način liječenja.
 
Pertuzumab

Na izmaku prve dekade 21. stoljeća u onkologiji smo izvlačili maksimum iz trastuzumaba, mijenjali kemoterapijske partnere (citostatike) kad bi se dogodila progresija metastaza, kombinirali zračenje kad smo mogli te pratili adjuvantno izliječene bolesnice i bolesnike i strepili za recidiv skupa s njima. Situacija je definitivno bila bolja nego deset godina prije. Daleko od savršene, ali bolja.

Tada su, 2015. godine, objavljeni rezultati famozne Cleopatra studije - stigao je pertuzumab. Iako su vlasnici molekule prije toga vjerovali da će već u monoterapiji liječiti sve, gorko su se prevarili. Tek je spomenuta treća faza kliničkog ispitivanja tog novog anti-HER2 protutijela pokazala kako ga se uvijek treba primjenjivati zajedno s trastuzumabom (i kemoterapijom, naravno). Sva dotadašnja konkurencija je bila hametice potučena. I metastatski i visokorizični lokalizirani rak dojke ponašali su se mnogostruko bolje kod liječenja kombinacijom nego monoterapijom trastuzumabom.

Pertuzumab je postao standardni dio protokola liječenja visokorizičnih bolesnica te se i dan-danas daje i kod metastatske bolesti i adjuvantno, ali i preoperativno. Rizik toksičnosti manji je nego kod trastuzumaba, budući da ne izaziva značajnu kardiomiopatiju. Bilježe se simptomi umora, rijetke infuzijske reakcije te katkada mučnina.

Međutim, tih godina istekla su licencna prava originalnom proizvođaču trastuzumaba, tako da generička molekula nije više bila zaštićeno intelektualno vlasništvo.

Svi su se pomalo pitali što će to značiti za onkološku svakodnevnicu jer ljekovita protutijela, kao trastuzumab, su makromolekule i ne proizvode se strogo kontroliranim i skoro sto posto ponovljivim kemijskim postupcima (kao konvencionalni lijekovi), nego se „žanju“ u sterilnim posudama diobeno vječitih staničnih kultura.

Počeli su se pojavljivati novi proizvođači, čiji su trastuzumabi nosili drugačija zaštićena imena i tako smo se upoznali s industrijom biosimilara (koji nisu generičke supstancije nego bioekvivalentne makromolekule).

Regulativa je razrađena i implementirana, a novi proizvodni divovi unutar „dobre stare“ farmaceutske industrije pokazali su se tehnološki kompetentnima da obave posao s dovoljno pažnje i kontrole. Ono što je važno je da su cijene padale, a još važnije je da se biološki odnosno medicinski učinak nije promijenio. Bolesnici se i dalje liječe, a nove značajnije nuspojave nisu zabilježene. 

Biosimilari su se tako pridružili originalnim lijekovima (originatorima) na zadovoljstvo bolesnika, onkologa i osiguravatelja, ali s time nisu prestali razvoj i otkrića novih anti-HER2 lijekova.

Prvi u nizu novopridošlih anti-HER2 lijekova bio je TDM-1, spoj trastuzumaba i citostatika DM-1 (emtanzin), citoskeletni otrov koji nakon vezivanja na HER2 receptore izaziva smrt tumorske stanice.

Pokazao se učinkovit najprije u bolesnika s metastazama kod kojih je bolest napredovala uz trastuzumab, te je u Hrvatskoj dostupan kao lijek druge linije liječenja metastatskog HER2-pozitivnog raka dojke.

Osim toga, učinkovit je i adjuvantno kod ranog raka dojke i to kod visokorizičnih bolesnika s pozitivnim, tumorski zahvaćenim limfnim čvorovima u pazušnoj jami te je indiciran i dostupan u našoj zemlji za tu skupinu  bolesnika (pokazao se učinkovitiji od adjuvantnog trastuzumaba).

Premda je visoko selektivan za stanice koje pojačano izražavaju HER2 molekulu, pokazuje i specifičan profil nuspojava koji većinom uključuje toksično djelovanje na krvotvorne stanice, oštećenja jetre, umor i mučninu.

Tek su se onkolozi navikli na prisutnost novih lijekova, kad su nakon upečatljivih međunarodnih istraživanja najavljena dva nova, vrlo važna lijeka.

Tukatinib

Tukatinib je tirozin-kinazni inhibitor (TKI) slično lapatinibu i neratinibu. Pokazuje značajno veću, skoro ekskluzivnu specifičnost vezanja samo na HER2 receptorski protein. Visoka selektivnost daje mu gotovo idealni profil anti-HER2 lijeka visoke učinkovitosti i vrlo povoljne niske toksičnosti (nuspojave su blaže i rjeđe u usporedbi s drugim lijekovima iz te klase). Nuspojave zabilježene uz primjenu tukatiniba su proljev, mučnina, toksični učinak na jetru, umor, osip.
 
Trastuzumab-derukstekan (TDXd)

Trastuzumab-derukstekan (TDXd), posljednji i najuvjerljiviji od anti-HER2 lijekova, spoj je trastuzumaba i citostatika, pri čemu je derukstekan aktivni metabolit odranije dobro poznatog anti-tumorskog lijeka irinotekana (inhibitor enzima važnog u udvostručavanju DNK što dovodi do njezina nepopravljiva oštećenja i stanične smrti). Ono što je interesantno je to da vezna molekula omogućuje oslobađanje lijeka ne samo unutar HER2-pozitivne tumorske stanice već i u njezinoj blizini, a to uzrokuje tzv. „bystander“ kemoterapijski učinak zbog kojeg umiru ne samo ciljne tumorske stanice već i one priležeće koju mogu biti i HER2-negativne.

Prema dostupnim rezultatima kliničkih studija faze III, učinci TDXd-a kod bolesnika s metastazama ranije liječenih dostupnim anti-HER2 terapijama su tako moćni da u trećoj liniji liječenja (kod bolesnika kod kojih je bolest napredovala uz liječenje pertuzumabom i TDM-1) produljuje vrijeme stabilne bolesti za više od godinu dana (usporedbe radi, to vrijeme za dostupnu kemoterapiju treće linije iznosi oko tri mjeseca). U izravnoj usporednoj studiji pokazao se daleko boljim od TDM-1 i u  drugoj liniji liječenja.

Zahvaljujući visokoj kliničkoj učinkovitosti, TDXd zahvaća i tumore koji nisu „klasični“ HER2-pozitivni nego i one koji pokazuju ikakvu, odnosno minimalnu i srednju pozitivnost na HER2 molekulu u tumorskim stanicama. Time se može ostvariti korist i kod dijela bolesnika koji dosad nisu bili kandidati za liječenje anti-HER2 tretmanima.

Osim raka dojke, i neki drugi solidni tumori mogu pokazivati izražaj HER2 (primjerice želudac, debelo crijevo) i stoga imati koristi od primjene anti-HER2 tretmana, posebno TDXd-om. Pozicioniranje TDXd-a u svim tim skupinama ovisiti će o rezultatima kliničkih studija koje su još u tijeku.
Sigurnosni profil TDXd-a (nuspojave) usporediv je s TDM-1 uz nešto veću učestalost mučnine i povraćanja te pneumonitisa. Ove nuspojave mogu se učinkovito neutralizirati ako se na vrijeme identificiraju.

Niti tukatinib niti TDXd još nisu dostupni bolesnicima u RH na teret osiguravatelja. Pregovori su u tijeku i nadamo se da će upravo 2023. obilježiti početak nove ere liječenja za HER2-pozitivne bolesnike u našoj zemlji.