Biljni lijekovi koji su promijenili svijet

Čovjek je vrlo rano prepoznao ljekovitu moć biljaka i na njihovoj primjeni temeljio tradicionalne načine liječenja. Začetak suvremene farmakoterapije kakvu danas poznajemo seže u početak 19. stoljeća, kad je izolirana prva ljekovita tvar iz biljke.

Mladi njemački ljekarnik Sertürner zasigurno nije mogao ni slutiti da će njegovo otkriće iz 1803. godine još stotinama godina poslije biti spas za pacijente s jakim i nepodnošljivim bolovima. Izolirani prirodni spoj nazvao je morfin, prema grčkom bogu snova Morfeju. Znanstvenicima toga doba trebalo je više od 120 godina da u potpunosti razjasne njegovu složenu kemijsku strukturu. Morfin je izoliran iz opija, zgusnutoga i osušenoga mliječnog soka dobivenog iz nezrelih plodova vrtnog maka (Papaver somniferum). Analgetska svojstva opija ljudi su poznavali stoljećima, ali su uvidjeli da uzrokuje euforično raspoloženje i umiruje, zbog čega su ga naveliko koristili kao sredstvo za uživanje. Morfin se i danas primjenjuje u liječenju i zlatni je standard s kojim se uspoređuju novi opioidni analgetici. Zbog niza neželjenih učinaka, moguće tolerancije na terapiju i razvoja ovisnosti, s vremenom su, po uzoru na morfin, razvijeni novi polusintetski i sintetski lijekovi.

Spominjući analgetike, nikako ne možemo zaobići acetilsalicilnu kiselinu, koja se smatra jednim od najvažnijih lijekova 20. stoljeća. Iako ne postoji u prirodi i dobiva se kemijskom sintezom, za njezin nastanak zaslužno je otkriće salicilata u vrbi (Salix sp.). Priča o acetilsalicilnoj kiselini počinje još puno godina prije naše ere, kad je i prepoznata ljekovitost vrbe. Tako je Hipokrat (oko 400 g. pr. Kr.) ženama davao da žvaču koru vrbe ili piju njezin čaj kako bi im ublažio porođajnu bol. Zahvaljujući otkriću salicina, spoja odgovornog za analgetska svojstva vrbe, ubrzo je otkrivena i salicilna kiselina, koja se neko vrijeme koristila za ublažavanje boli, vrućice i upale. Pokušavajući umanjiti neugodan okus i neželjena djelovanja, 1897. godine u Bayerovu laboratoriju njemački je kemičar Hoffman modificirao njezinu strukturu i tako dobio acetilsalicilnu kiselinu. Pedeset godina nakon što je na tržište stavljena prva tableta acetilsalicilne kiseline i ušla u Guinnessovu knjigu rekorda kao najprodavaniji lijek. Diljem svijeta milijuni ljudi i danas koriste acetilsalicilnu kiselinu za simptomatsko liječenje različitih vrsta boli, kod povišene tjelesne temperature te u prevenciji bolesti krvožilnog sustava, a znanstvenici i dalje istražuju nove mogućnosti njezine primjene.

Priča o biljnim lijekovima bez kojih je danas nezamisliva terapija nekih bolesti vodi nas do malarije i najvažnijih lijekova za liječenje te teške zarazne bolesti tropskih i suptropskih područja, uzrokovane krvnim parazitima koje na čovjeka prenosi zaraženi komarac. O razmjerima te bolesti najbolje govore podaci Svjetske zdravstvene organizacije da je 2015. u svijetu oboljelo više od 200 milijuna ljudi, od kojih je više od 400.000 umrlo. Posebice rastužuje činjenica da su najčešće žrtve djeca i da u Africi svakih 45 sekundi od malarije umre jedno dijete. Prvi, dugo godina jedini, a i danas često korišten lijek protiv malarije dobiven je iz biljke kininovca (Cinchona sp.) i nazvan je kinin.

Ljekovitost kore kininovca prvi su spoznali južnoamerički Indijanci i svoje znanje prenijeli na Isusovce, koji su je koristili za liječenje groznice i potom iz Južne Amerike u 17. stoljeću donijeli u Europu. Francuski znanstvenici Pelletier i Caventou 1820. otkrili su da je kinin glavna djelatna tvar kore kininovca i tako potaknuli razvoj ekstrakcijskih postupaka i osnivanje brojnih tvornica kinina u svijetu. Problem u opskrbi biljnom sirovinom postajao je sve izraženiji tijekom svjetskih ratova, što je ubrzalo istraživanja dobivanja lijeka sintetskim putem. Osim kinina, uspješno su sintetizirani i drugi strukturno slični lijekovi, poput klorokina koji je naveliko korišten sredinom prošlog stoljeća. Ali, nepravilna i pretjerana primjena vrlo brzo je dovela do razvoja i širenja otpornosti na kininske derivate. Ozbiljnost nastalog problema prepoznata je u Kini, gdje je kasnih šezdesetih godina prošlog stoljeća započeto sustavno istraživanje kineskih ljekovitih biljaka s ciljem pronalaska novog antimalarika u okviru tajnoga vojnog projekta 523 koji je vodila znanstvenica Youyou Tu.

Početkom 19. stoljeća izolirana je prva ljekovita tvar iz biljke

Među nekoliko stotina ispitivanih biljnih ekstrakata, kineski pelin (Artemisia annua) pokazao se vrlo djelotvornim, kako za životinje tako i ljude oboljele od najtežih oblika malarije. Ubrzo je utvrđeno da je za antimalarijsko djelovanje zaslužan artemizininin, novootkrivena molekula jedinstvene strukture. Unatoč znatnom znanstvenom napretku i opisanim postupcima kemijske i biotehnološke sinteze, biljni materijal još uvijek je glavni komercijalni izvor artemizinina, iz kojeg se kemijskom modifikacijom dobivaju danas korišteni lijekovi. Svjetska zdravstvena organizacija od 2001. preporučuje kombiniranu terapiju na bazi artemizinina kao prvu liniju liječenja teških oblika malarije, a kinin u kombinaciji s antibiotikom koristi se u slučaju nedjelotvorne ili nedostupne osnovne terapije. Najsnažniju potvrdu globalnom značaju otkrića artemizinina predstavlja prošlogodišnja Nobelova nagrada za medicinu koja je dodijeljena prof. Youyou Tu "za otkrića vezana uz novu terapiju malarije". Ona je tako postala prva osoba u svijetu s Nobelovom nagradom dobivenom za otkriće lijeka iz biljke.

Iako su kroz povijest biljni lijekovi uglavnom otkrivani zahvaljujući spoznajama pučke medicine, katkad su njihova otkrića bila posve slučajna. Tako je sintezu lidokaina, jednog od najčešće primjenjivanih lokalnih anestetika, potaknulo istraživanje prirodnih spojeva iz raži i slučajno otkriće anestezirajućih svojstava sličnih spojeva dobivenih sintezom.

Način na koji su južnoamerički Indijanci lovili životinje usmjerio je znanstvenike prema otkriću tubokurarina, prvog mišićnog relaksansa u kirurgiji. Otrovne strelice za lov domoroci su pripremali umakanjem u curare dobiven ekstrakcijom biljaka iz rodova Strychnos i Chondrodendron. Istraživanje strukture i mehanizma djelovanja aktivne molekule tih ekstrakata dovelo je do razvoja novih miorelaksansa.

Već je polovicom 20. stoljeća postalo jasno da će karcinom biti jedan od vodećih uzroka smrtnosti u svijetu. U nedostatku lijekova, razvijene su zemlje pokrenule znanstvene projekte s ciljem otkrivanja novih prirodnih spojeva protutumorskog djelovanja. Velik potencijal u liječenju karcinoma, posebice leukemije, pokazao je ekstrakt endemične biljne vrste pronađene na Madagaskaru. Američki i kanadski znanstvenici su iz madagaskarskog zimzelena (Cataranthus roseus) izolirali dva alkaloida s vrlo izraženim protutumorskim svojstvima. Otkriće vinblastina i vinkristina rezultiralo je pojavom prvih protutumorskih biljnih lijekova u SAD-u početkom šezdesetih godina prošloga stoljeća, poznatih pod zaštićenim nazivima Velban^® i Oncovin^®.

Istodobno su započeta testiranja protutumorske aktivnosti velikog broja biljaka u okviru projekta američkoga Nacionalnog instituta za rak. Među tisućama ispitanih ekstrakata, iznimno snažno djelovanje pokazao je ekstrakt kore pacifičke tise (Taxus brevifolia), koja raste u ograničenim područjima na zapadnoj obali SAD-a. Gotovo deset godina trajalo je istraživanje složene strukture aktivne supstancije koja je u toj kori prisutna u tragovima (0,001-0,004 posto). Zanimanje za tu molekulu nazvanu paklitaksel poraslo je nakon razjašnjenja njezina jedinstvena, do tada nepoznata mehanizma citotoksičnog djelovanja. Tako je oživjela dramatična priča o paklitakselu koji bi mogao spasiti živote onkoloških bolesnika diljem svijeta kad bi prirodni resursi bili dostatni. Procijenjeno je da bi za liječenje jednog bolesnika trebalo oguliti koru sa šest stogodišnjih stabala te da bi za izolaciju jednog kilograma paklitaksela trebalo uništiti 2000 - 3000 spororastućih stabala. U potrazi za njegovim prirodnim izvorima, nastavljena su intenzivna istraživanja srodnih biljnih vrsta te je napokon pronađen prihvatljiv način polusintetskog dobivanja paklitaksela iz spoja koji se može u dovoljnim količinama izolirati iz igličastih listova europske tise (Taxus baccata). Iako je trebalo proći 30 godina od prvih istraživanja do stavljanja lijeka na tržište, Taxol^® je danas jedan od najprodavanijih protutumorskih lijekova u svijetu. Za otkriće paklitaksela, s primjenom u liječenju karcinoma jajnika, dojke i pluća te Kaposijeva sarkoma, najviše su zaslužni znanstvenici Monroe E. Wall i Mansukh C. Wani.

Oni su istodobno istraživali još jedan potencijalni citostatik kamtotekin, alkaloid izoliran iz biljke Camptotheca accuminata, koja se u tradicionalnoj kineskoj medicini koristi u liječenju kožnih bolesti i različitih vrsta karcinoma. Proučavanje kamptotekina tijekom tri desetljeća dovelo je do razvoja dva polusintetska lijeka - topotekan i irinotekan - čime su se prevladali njegovi vrlo toksični učinci, a zadržala dobra protutumorska svojstva.

Istraživanja biljaka iz roda Podophyllum također su potaknuta tradicionalnom primjenom u liječenju raka kože te uklanjanju bradavica. Iz aktivnog spoja podofilotoksina danas se dobivaju lijekovi etopozid i tenipozid. Valja istaknuti da se ishodne supstancije za proizvodnju svih navedenih protutumorskih lijekova još i danas dobivaju isključivo izolacijom iz biljnog materijala zbog složenosti i ekonomske neprihvatljivosti postupaka njihove potpune sinteze.

Pored svih opisanih najpoznatijih lijekova bez kojih je nezamislivo liječenje pojedinih bolesti i na kojima možemo napose zahvaliti biljkama, o značajnoj ulozi prirodnih tvari u istraživanju i razvoju novih lijekova možda najzornije svjedoči podatak da je polovica lijekova odobrenih u posljednjih trideset godina prirodnog podrijetla ili se sintetiziraju po uzoru na prirodni spoj. Jednako kao i tijekom povijesti, znanstvenici će i u budućnosti zasigurno nastaviti tražiti nove lijekove u prirodi, riznici mnogih još neotkrivenih molekula koje će i dalje mijenjati svijet.