STARI LIJEK ZA KRVNI TLAK: mogući ključ za zaustavljanje agresivnog rasta raka mozga

Tijekom posljednjih 70 godina, hidralazin je bio ključni lijek u kliničkoj praksi, služeći kao prva linija liječenja opasno visokog krvnog tlaka, posebno tijekom trudnoće. Ipak, jedno važno pitanje ostalo je neodgovoreno: njegov 'mehanizam djelovanja', što znači specifičan molekularni proces koji mu omogućuje učinkovito, sigurno djelovanje i djelovanje u različitim medicinskim stanjima.

„Hidralazin je jedan od najranijih vazodilatatora ikad razvijenih i još uvijek je prva linija liječenja preeklampsije - hipertenzivnog poremećaja koji je odgovoran za pet do 15 posto smrtnih slučajeva majki diljem svijeta“, kaže Kyosuke Shishikura, liječnik-znanstvenik sa Sveučilišta u Pennsylvaniji. „Došao je iz 'predciljne' ere otkrivanja lijekova, kada su se istraživači prvo oslanjali na ono što su vidjeli kod pacijenata, a tek kasnije pokušavali objasniti biologiju koja stoji iza toga.“

Shishikura, njegova postdoktorska savjetnica na Sveučilištu Pensilvanija, Megan Matthews, i njihovi suradnici sada su riješili ovu dugogodišnju misteriju.

U studiji objavljenoj u Science Advances, tim je identificirao molekularni proces koji stoji iza učinaka hidralazina i, neočekivano, otkrio biološku vezu između hipertenzivnih poremećaja i raka mozga.

Ovi nalazi pokazuju kako dugo korišteni lijekovi mogu otkriti nove terapijske mogućnosti i mogu voditi razvoj sigurnijih i ciljanijih lijekova i za zdravlje majki i za tumore mozga.

„Preeklampsija je pogodila generacije žena u mojoj obitelji i nastavlja nesrazmjerno utjecati na crne majke u Sjedinjenim Državama“, kaže Matthews. „Razumijevanje kako hidralazin djeluje na molekularnoj razini nudi put prema sigurnijim, selektivnijim tretmanima za hipertenziju povezanu s trudnoćom - potencijalno poboljšavajući ishode za pacijentice koje su u najvećem riziku.“
 

Tim je otkrio da hidralazin inhibira enzim nazvan 2-aminoetantiol dioksigenaza (ADO) koji detektira kisik i djeluje kao molekularni prekidač koji signalizira krvnim žilama kada se treba suziti.

„ADO je poput alarma koji zvoni u trenutku kada kisik počne padati“, kaže Matthews. „Većini sustava u tijelu treba vremena; moraju kopirati DNK, stvarati RNK i graditi nove proteine. ADO sve to preskače. Prebacuje biokemijski prekidač u sekundama.“

Istraživači iz laboratorija Megan Matthews u Pennu tretirali su stanice tumora mozga ljudskog glioblastoma hidralazinom, jednim od najstarijih poznatih lijekova za krvni tlak i terapijom prve linije za preeklampsiju, tri dana. Trećeg dana (na slici), više stanica se povećava i spljošti - obilježje starenja, "načina spavanja" bez dijeljenja koji zaustavlja rast tumora. Izvor: Kyosuke Shishikura

Hidralаzin djeluje tako što se veže na ADO i blokira njegovu aktivnost, učinkovito' prigušujući' alarm za kisik. S isključenim enzimom, signalni proteini koje normalno razgrađuje, poznati kao regulatori signalizacije G-proteina (RGS), ostaju stabilni.

Nakupljanje RGS proteina, kaže Shishikura, govori krvnim žilama da se prestanu sužavati, učinkovito nadjačavajući signal kontrakcije. To smanjuje unutarstaničnu razinu kalcija, koju on naziva 'glavnim regulatorom vaskularne napetosti'. Kako razina kalcija pada, glatki mišići u stijenkama krvnih žila opuštaju se, uzrokujući širenje krvnih žila i pad krvnog tlaka.
 

Prije ove studije, istraživači raka i kliničari počeli su sumnjati da je ADO važan kod glioblastoma, gdje tumori često moraju preživjeti u džepovima s vrlo niskim udjelom kisika, objašnjava Shishikura.

Povišene razine ADO-a i njegovih metaboličkih produkata bile su povezane s agresivnijom bolešću, što sugerira da bi isključivanje ADO enzima mogla biti moćna strategija, ali nitko nije imao dobar inhibitor za testiranje te ideje.

Kako bi utvrdio je li hidralazin kandidat, Shishikura je blisko surađivao sa strukturnim biokemičarima na Sveučilištu u Teksasu, koji su koristili rendgensku kristalografiju, tehniku ​​snimanja visoke rezolucije, za vizualizaciju hidralazina vezanog za ADO-ov metalni centar, te s neuroznanstvenicima na Sveučilištu Florida, koji su testirali učinke lijeka u stanicama raka mozga.

Otkrili su da ADO put koji regulira vaskularnu kontrakciju također pomaže tumorskim stanicama da prežive u okruženjima s niskim udjelom kisika. Za razliku od kemoterapije, koja ima za cilj uništiti sve stanice, hidralazin je poremetio tu petlju osjetljivosti na kisik, pokrećući stanično 'starenje', odnosno stanje uspavanosti u kojem se stanice glioblastoma ne dijele, učinkovito pauzirajući rast bez izazivanja daljnje upale ili otpornosti.
 

Nalazi ove studije ističu kako dugotrajni tretmani mogu otkriti novi terapijski potencijal i mogli bi pomoći u dizajnu sigurnijih i učinkovitijih lijekova za zdravlje majki i rak mozga.

Istraživači kažu da je sljedeći korak daljnje poticanje kemije u izgradnji novih ADO inhibitora koji su specifičniji za tkivo i bolji u prelasku ili iskorištavanju slabih točaka u krvno-moždanoj barijeri kako bi snažno pogodili tumorsko tkivo, a istovremeno štedjeli ostatak tijela.

Megan Matthews također radi na nastavku inženjeringa sljedeće generacije medicinskih rješenja otkrivajući mehaniku klinički testiranih, dugo poznatih tretmana.

„Rijetko je da nas stari kardiovaskularni lijek na kraju nauči nečemu novom o mozgu“, kaže Matthews, „ali upravo se nadamo da ćemo pronaći više - neobične veze koje bi mogle značiti nova rješenja.“