Botulinum toksin - otrov koji liječi

Bolesti i stanja / Živčani i mentalni sustav prof. dr sc.   Slava Podobnik Šarkanji dr. med., spec. neurolog

Botulinum toksin blokira prijenos živčanog podražaja, izaziva paralizu pojedinih mišića te time dovodi do popuštanja grča

Indikacijska područja

Botulinum toksin je otrov koji je sredinom 19. stoljeća bio prepoznat kao uzrok teške i smrtonosne bolesti botulizma. Toksin izlučuje anaerobna bakterija Clostridium botulinum. Od sedam imunološki različitih tipova, za ljudsku vrstu su otrovni A, B i E. Čovjek se obično zarazi zaraženom hranom, a moguća je i zaraza putem rane. Botulinum toksin je smrtonosan jer izaziva klijenut (paralizu) mišića. Dovodi do trajne blokade prijenosa živčanog podražaja na neuromišićnoj ploči (spoju živca i mišića) budući da koči oslobađanje acetilkolina na živčanim završecima, sprječavajući prijenos živčanog podražaja na mišiće pa oni ostaju paralizirani (mlohava paraliza mišića).

Prve ideje o mogućnosti primjene Botulinum toksina u svrhu liječenja pojavile su se još davne 1822 g., ali se nisu održale. Ideja dobiva karakter praktične primjene tek oko 1980., kada je primijenjen u liječenju strabizma. 1989. g. u Americi FDA (Food and Drug Administration) odobrava njegovu primjenu u liječenju strabizma (razrokosti), blefarospazma (nekontroliranog grča vjeđa), hemifacijalnog spazma (nekontroliranih grčeva ličnih mišića). Kasnije se ovim indikacijama dodaju i nove te se primjenjuje i kod liječenja cervikalne distonije, hiperhidroze (prekomjernog znojenja), bolnih sindroma (miofascijalnih bolnih sindroma, glavobolje), grčeva mišića, ahalazije, smetnji mokrenja, fisure analnog sfinktera. U posljednje vrijeme primjena se proširila i u kozmetičke svrhe - uklanjanje bora bez skalpela.

Primjena Botulinum toksina u liječenju žarišnih distonija u neurologiji značila je prekretnicu u liječenju ovog poremećaja i postala terapija izbora. Konačno je pronađen lijek koji ima uspjeha. Posljednjih godina se sve više počeo primjenjivati za rješavanje žarišnih spasticiteta nakon moždanog udara i pojedinih bolnih sindroma, a na tom području su u tijeku i studije koje ispituju njegovu djelotvornost kod glavobolja.

U Hrvatskoj je Botulinum toksin tip A registriran za primjenu kod jednog dijela žarišnih distonija (blefarospazam, cervikalne distonije i hemifacijalni spazam), za rješavanje spazama kod cerebralne paralize te za spazme nakon moždanog udara ili traume mozga. Na listi lijekova koji se mogu primjenjivati na teret HZZO-a (u ovom slučaju samo u bolničkim uvjetima) odobren je za liječenje blefarospazma, cervikalne distonije, hemifacijalnog spazma i za spazme kod cerebralne paralize, ali samo za djecu mlađu od šest godina.

Nekontrolirane kretnje

Distonija je kronični neurološki poremećaj, prvi put opisan 1911. Dugo se svrstavao granično između psihijatrije i neurologije, sve do prije 20-tak godina, kada su brojna istraživanja bacila novo svjetlo na ovaj poremećaj koji je nakon toga ipak opisan kao organski.

Distonije karakteriziraju nekontrolirani grčevi pojedinih mišića, koji dovode do nenormalnih, često bolnih pokreta pojedinih dijelova tijela. Postoji više podjela:

  • prema dobi - nastale u dječjoj dobi, adolescentna forma i distonije koje se javljaju u odraslih.
  • prema raspodjeli - generalizirane (zahvaćaju skoro cijelo tijelo), fokalne (zahvaćaju pojedini dio tijela), multifokalne (zahvaćaju dva ili više odvojenih dijelova tijela), segmentalne (zahvaćaju dva ili više povezanih dijelova tijela) i hemidistonija (zahvaća desnu ili lijevu polovicu tijela).
  • prema uzroku - primarne (idiopatske) koje mogu biti nasljedne i nenasljedne i simptomatske (sekundarne).

Rezultati brojnih istraživanja govore u prilog da pojedini oblici distonije mogu biti uzrokovani slomom dijela mozga odgovornog za kontrolu kretanja. Uglavnom se ne nalazi strukturalni poremećaj mozga, osim u osoba u kojih se distonija javlja nakon moždanog udara ili traume (simptomatske distonije). Za njen razvoj postoji i genetska predispozicija, ali nije poznato koji je čimbenik potreban da do razvoja ipak dođe. Međutim, poznato je da različiti toksini mogu uzrokovati nastanak distonije. Uporaba neuroleptika (lijekovi za liječenje duševnih bolesti) također može uzrokovati distoniju pa tada govorimo o tardivnoj distoniji.

Kada govorimo o žarišnim distonijama, misli se na sljedeće poremećaje:

  • blefarospazam - nekontrolirano grčenje, stiskanje vjeđa, zatvaranje oka. Bolesnik ove kretnje ne može kontrolirati, a zbog učestalih kretnji često ne može ni gledati;
  • cervikalna distonija - poremećaj koji izaziva nekontrolirane kretnje zbog grča (spazma) vratnih mišića i mišića ramena. Često je bolna, a pokreti glave koji se javljaju mogu biti u jednu stranu (tortikolis), naprijed (anterokolis), straga (retrokolis). Može biti prisutan i tremor glave. Često je prisutan trajno krivi položaj vrata;
  • oromandibularna distonija - grčevi mišića donjeg dijela lica koji izazivaju nekontrolirano otvaranje ili zatvaranje usta. Obično je prisutan i blefarospazam;
  • spazmodička disfonija - zahvaća mišiće grkljana. Mijenja se glas kod govora tako da postaje hrapav, krešteći, s tim da je ponekad govor na trenutke nemoguć;
  • grč kod pisanja - grčevi u mišićima ruke koji se aktiviraju kod pokušaja pisanja. Grč nestane čim se olovka makne iz ruke. Ovaj poremećaj se može javiti kod nekih drugih radnji koje zahtijevaju opetovano istovrsne kretnje (npr. kod muzičara);
  • hemifacijalni spazam - zahvaća mišiće jedne strane obraza koji se nekontrolirano grče.

Uspješnost primjene u određenim neurološkim stanjima

Distonija se dijagnosticira na osnovu kliničke slike, što može učiniti iskusan neurolog koji je dobro upoznat sa slikom ovakvih poremećaja. Pri tome je potrebno isključiti druge organske poremećaje pa se stoga preporučuju neuroradiološke pretrage (rtg, CT, ev. MRI), elektrofiziološka testiranja (EMG) i laboratorijski testovi.

Nažalost, izlječenje distonije za sada nije moguće, ali je moguće simptomatsko liječenje koje ublažava grčeve, bol i nehotične kretnje. Liječenje zahtijeva višestruki pristup, što podrazumijeva lijekove, primjenu Botulinum toksina i ponekad operativni zahvat. 

U slučaju primjene medikamentozne terapije (benzodiazepini, antikolinergici i antagonisti dopamina) poboljšanje se postiže u oko 20 posto bolesnika.

Najuspješniji u liječenju žarišnih distonija za sada se pokazao Botulinum toksin tip A, a u zadnje vrijeme primjenjuje se i Botulinum toksin tip B, koji je registriran u nekim zapadno-europskim zemljama. U liječenju cervikalne distonije pokretljivost se poboljšava u 92 posto pacijenata, a bol smanjuje u 93 posto pacijenata.

Moždani udar je jedan od najčešćih uzroka invaliditeta u Hrvatskoj, trećina bolesnika koja doživi moždani udar ostaje s određenim stupnjem invaliditeta. U bolesnika su obično prisutne spastične (grčevite) klijenuti ekstremiteta. Grč može biti različitog intenziteta i često je čimbenik koji bitno umanje funkcionalnu sposobnost bolesnika. Kod žarišnih grčeva mišića šake i ruke onemogućena je njena uporaba kod pojedinih kretnji i radnji, a kod stopala i noge hodanje postaje otežano pa i nemoguće.

Liječenje spasticiteta provodi se medikamentozno, fizikalnom terapijom, ponekad operativnim zahvatima i primjenom Botulinum toksina kada se radi o žarišnim grčevima mišića. Fizikalna terapija je nemoguća dok su prisutni jaki grčevi klijenutih ekstremiteta. Medikamentozna terapija (baclofen, diazepam, dantrolen, tizanidine) dolazi u obzir ukoliko se radi o generaliziranim i regionalnim spasticitetima. Ona ima i svoje nuspojave, od kojih su najizrazitije pospanost, mlohavost mišića, povremeno glavobolje.

Primjena Botulinum toksina ima smisla kod žarišnih spasticiteta. Ako se pravilno primijeni, Botulinum toksin obično nema nuspojava, a ako se i pojave prolaznog su karaktera (slabost pojedinih mišića, krvarenje na mjestu ubrizgavanja). Botulinum toksin se primjenjuje po točno određenom protokolu, a mjesto primjene ovisi o zahvaćenim mišićima. Prema podacima, u oko 67 posto bolesnika smanjuje se spasticitet i poboljšava se funkcionalna sposobnost.

Botulinum toksin u Hrvatskoj nije registriran za liječenje bolnih sindroma, ali u nekim zemljama jest, gdje su rezultati studija pokazali njegovu učinkovitost. Najučinkovitijim se pokazao kod miofascijalnih bolnih sindroma, a u tijeku su ispitivanja njegove primjene kod glavobolja. Miofascijalni bolni sindromi su bolovi koji zahvaćaju mišiće, meka tkiva i ovojnice (fasciju). Dolazi do napetosti mišića i vezivnog tkiva koja uzrokuje poremećaj funkcije i kroničnu bol. Ovdje ubrajamo sindrom musculus piriformisa (bol u sredini stražnjice sa širenjem u kuk i eventualno nogu zbog pritiska mišića na živac), sindrom musculus pronatora teresa majora (bol u podlaktici kod okretanja dlana) i sindrom gornjeg torakalnog otvora (širenje boli u rame i ruku te pritisak na žile i živce). U liječenju kroničnih bolnih sindroma, Botulinum toksin se preporuča kada liječenje medikamentima i fizikalna terapija ne poluče željeni uspjeh.

Što još treba znati

Botulinum toksin tip A na tržištu se pojavljuju u kristaliziranom obliku koji se mora držati na određenoj temperaturi. Od kristaliziranog Botulinum toksina tip A se neposredno prije primjene priprema aktivni lijek uz pomoć točno određene količine fiziološke otopine. Mjere moraju biti precizne, jer su točno propisane određene količine aktivnog lijeka koji se injekcijom daje u zahvaćeni mišić i to po utvrđenom protokolu. 

Kada se jednom Botulinum toksin pripremi za primjenu, treba ga primijeniti unutar dva do tri sata, jer nakon toga nema više djelovanja. Botulinum toksin se ubrizgava u zahvaćene mišiće, a točna mjesta mogu se odrediti klinički (palpacijom i inspekcijom), a ponekad je potreban i EMG, naročito za duboko smještene mišiće. Botulinum toksin djeluje u mišiću u kojeg se ubrizga, ali ponekad je moguće njegovo širenje u susjedne mišiće, što može izazvati neželjene učinke. O ovoj mogućnosti naročito je važno voditi brigu kod primjene u području lica, kada se može javiti privremeno spuštena vjeđa ili asimetrija lica.

Botulinum toksin blokira prijenos živčanog podražaja na neuromišićnoj spojnici i izaziva paralizu pojedinih mišića te time dovodi do popuštanja grča. Učinak terapije javlja se unutar 2 tjedna, a traje 3-4 mjeseca. Ne preporuča se ponovna primjena u razmaku kraćem od 10 tjedana. Naime, češće primjene mogu potencirati imunološki odgovor i stvaranje protutijela, koja umanjuju učinak liječenja ili on potpuno izostane. Liječenje Botulinum toksinom nije trajno - učinak terapije prestaje nakon par mjeseci. Smatra se da već par sati nakon aplikacije Botulinum toksina dolazi do razvoja novih živčanih vlakana i veza koji tada omogućuju ponovno nesmetano širenje živčanog impulsa, a u ovom slučaju i povratak tegoba.

Kontraindikacije za primjenu Botulinum toksina su neuromišićne bolesti, trudnoća, dokazana preosjetljivost na pojedine sastojke pripravka te istodobna primjena s aminoglikozidnim antibioticima.

Botulinum toksin se može primijeniti u ambulantnim uvjetima, nakon čega je bolesnik sposoban nastaviti svoje svakodnevne aktivnosti i obaveze. Da bi uspješnost terapije bila optimalna, a sporedne pojave što manje, liječnik koji primjenjuje Botulinum toksin u terapijske svrhe treba za to biti educiran.

Datum objave članka: 1. 6. 2003.