AUTOIMUNE BOLESTI: četiri puta veća stopa kod žena u odnosu na muškarce - X kromosom mogući krivac

Žene imaju do četiri puta veću vjerojatnost od muškaraca da obole od autoimunih bolesti, stanja u kojima imunosni sustav greškom napada vlastite tjelesne stanice. Sada znanstvenici misle da znaju zašto: preveliki rizik kod žena može biti povezan s načinom na koji tijelo kontrolira svoje X kromosome.

Ljudi imaju dvije vrste spolnih kromosoma - X i Y. Većina žena nosi dva X kromosoma u svakoj stanici, dok većina muškaraca ima X i Y kromosom.

X kromosom je veći od Y kromosoma i sadrži mnogo više gena koji kodiraju proteine. Ali kod ljudi s dva X kromosoma, samo jedan treba sudjelovati u proizvodnji proteina - inače bi stanice uskoro mogle biti preplavljene s previše proteina. Kako bi se to spriječilo, jedan X kromosom u svakoj stanici „ušutkan“ je kod žena tijekom embrionalnog razvoja.

Duga molekula RNK - genetski rođak DNK molekule - nazvana Xist izvršava ovo utišavanje tako što se zakači za jedan X kromosom. Međutim, ispostavilo se da su mnogi proteini skloni lijepljenju za Xist, a ti veliki kompleksi RNK i proteina mogu izazvati predispoziciju kod žena za autoimune bolesti. Prema novoj studiji na miševima i ljudima, objavljenoj 1. veljače 2024. u časopisu Cell, to se događa zato što kompleksi mogu pokrenuti imunosnu reakciju u kojoj tijelo stvara antitijela protiv svojih proteina.  

„Dakle, osim posla koji Xist ima u kontroli aktivnosti gena, stvarno postoji veliki imunološki otisak koji možda prije nije bio prepoznat," dr. Howard Chang, jedan od autora studije i profesor istraživanja raka i genetike na Sveučilištu Stanford, rekao je za Live Science. Ova bi otkrića stoga mogla otvoriti nove puteve za istraživanje liječenja autoimunih bolesti, rekao je.

Autoimune bolesti uzrokovane su kombinacijom genetskih i okolišnih okidača. Znanstvenici su predložili mnoge teorije kako bi objasnili zašto žene imaju veću vjerojatnost da razviju stanja, ukazujući na njihove hormone i mikrobe u i na njima, ali nijedna od tih ideja nije konačno potvrđena.

Ranija istraživanja Changa i njegovih kolega sugeriraju da Xist kompleks može potaknuti autoimunost uvjetovanu spolom, budući da se mnogi proteini povezani s autoimunim bolestima mogu vezati na njega. Ali Xist je trebalo proučavati izolirano, bez drugih čimbenika, poput hormona, koji bi potencijalno mogli prikriti njegov utjecaj.

Stoga je tim genetski modificirao dvije vrste muških miševa kako bi napravio Xist: jednu koja je bila genetski osjetljiva na autoimune simptome slične onima kod lupusa i drugu koja je bila otporna (usporedna skupina). Kod soja sklonog lupusu, ženke miševa bile su sklonije simptomima nego mužjaci miševa, pa je tim teoretizirao da će Xist podići razinu bolesti kod mužjaka na onu kod ženki.

U svojim pokusima, tim je u genom muških miševa ubacio posebnu verziju Xist gena koji se mogao uključiti, ali ne bi utišao njihov jedini X kromosom. Kako bi stimulirali autoimunu bolest, morali su izložiti miševe sklone lupusu specifičnoj kemikaliji.

Istraživači su proučavali Xist kompleks na mišjem modelu lupusa, koji kod ljudi može uzrokovati bolove u zglobovima, ukočenost i karakterističan osip u obliku leptira na licu.

Nakon što je Xist aktiviran i lupus je induciran, tim je vidio da su mužjaci miševa koji su eksprimirali Xist razvili bolest sličnom brzinom kao ženke i imali su težu bolest nego miševi bez Xista.

Međutim, zahtijevanje i kemijskog okidača iz okoliša i genetske predispozicije za lupus bila je važna kontrola, rekao je Chang. To je pokuse s miševima učinilo relevantnijim za ljude.

„Ako je netko rođen s genetskom osjetljivošću, tada prisutnost Xista ima neki utjecaj, ali također, što je vrlo važno, neophodan je ovaj okolišni okidač“, rekao je Chang. Nošenje Xista ne jamči da će osoba imati autoimuno stanje; Xist kompleks može samo objasniti razliku u pojavnosti autoimune bolesti među spolovima.

Kako bi potvrdili svoje rezultate na miševima, tim je analizirao uzorke krvi više od 100 pacijenata s autoimunim bolestima, uključujući lupus, i 20 pacijenata bez autoimunih bolesti. Otkrili su da autoimuni pacijenti imaju više Xist autoantitijela u krvi nego osobe bez autoimunosti.

Vrste i broj autoantitijela kod različitih ljudi bili su specifični za bolest, što može pomoći u budućoj dijagnozi i liječenju ovih stanja, rekao je Chang. Na primjer, jednog dana bi uzimanje ovih profila autoantitijela moglo pomoći liječnicima da dešifriraju koju bolest pacijent ima ili predvidjeti putanju njegovog stanja, rekao je.