Stoljeće uma - neurosteroidi

Naziv hormoni potječe od starogrčke riječi hormáo, čije je značenje pokrenuti, pobuditi. Hormoni su kemijske tvari koje putuju krvlju od mjesta proizvodnje u žlijezdama s unutarnjim izlučivanjem do ciljnih stanica i tkiva te u njima pobuđuju brojne fiziološki važne procese. Omogućuju normalan rast i razvoj tijela, metaboličku izmjenu hranjivih tvari, razvoj spolnih značajki i reproduktivnu sposobnost, a utječu i na naše osjećaje i ponašanje.

Poznato je da mozak ima središnju ulogu u regulaciji izlučivanja većine hormona. Naime, dvije strukture u mozgu - hipotalamus i hipofiza - udružene u hipotalamo-hipofizni sustav odgovaraju na svaku promjenu razine hormona u krvi. Hipotalamus i hipofiza luče i vlastite hormone i tzv. oslobađajuće činitelje (engl. releasing factors) koji su posrednici regulacije. Ovisno o informaciji o razini hormona koja krvlju dospijeva do hipotalamusa i hipofize, regulatorni učinak ogleda se bilo u poticanju ili sprječavanju lučenja odgovarajućih hormona iz žlijezdi s unutarnjim izlučivanjem.

Svako odstupanje i poremećaj opisanoga regulatornog mehanizma narušavaju hormonalnu ravnotežu i mogu dovesti do bolesti.

Po kemijskom sastavu hormoni su ili bjelančevine ili lipidne molekule. Steroidni hormoni pripadaju skupini složenih lipidnih molekula, a proizvode ih kora nadbubrežne žlijezde, spolne žlijezde (u žena jajnici, u muškaraca sjemenici) i posteljica u trudnoći. Proizvodnja steroidnih hormona u odgovarajućim tkivima počinje od molekula kolesterola. Kolesterol se uglavnom smatra "lošom" molekulom zbog veze između povećane razine u krvi (hiperkolesterolemije) i rizika od nastanka kardiovaskularnih bolesti. No, kolesterol je istodobno nužan sastojak membrana svih naših stanica, bez kojeg stanice ne bi mogle preživjeti, a ni proizvoditi tako važne spojeve kao što su steroidni hormoni, žučne kiseline (omogućuju probavu masti) i vitamin D. Steroidni hormoni se, dakle, stvaraju u vrlo složenom slijedu kemijskih reakcija, od kolesterola preko pregnenolona, koji je prvi prethodnik svih steroidnih hormona, do progesterona. 

Progesteron je poznat kao ženski spolni hormon. Ipak, od njega nastaju i hormoni kore nadbubrežne žlijezde (kortizol, aldosteron) i spolni hormoni. Zanimljivo, od progesterona odnosno pregnenolona, nastaju i muški spolni hormon - testosteron (i drugi njemu slični spojevi, npr. androstendion, dehidroepiandrosteron, dihidrotestosteron) i ženski spolni hormon - estrogen (estradiol, estron). Još zanimljivije, estrogeni zapravo nastaju kemijskom pretvorbom iz testosterona. To zapravo znači da i muškarci i žene u organizmu imaju sposobnost proizvodnje i muških i ženskih spolnih hormona, ali postoji spolna razlika u količini proizvedenih hormona. Zbog toga se kod žena u menopauzi, uz sniženje razine ženskih spolnih hormona, često uočavaju tzv. maskulinizirajući učinci koji su posljedica pomaknute ravnoteže proizvedenih hormona.

Za proizvodnju biološki važnih tvari stanicama su potrebni posebni oblici bjelančevina koje nazivamo enzimi. Enzimi sudjeluju u kemijskim reakcijama u kojima nastaju konačni biološki iskoristivi oblici tih tvari, primjerice hormoni. Osamdesetih godina 20. stoljeća francuski istraživač Baulieu otkrio je da mozak posjeduje sve potrebne enzime za stvaranje steroidnih hormona, a takve lokalno proizvedene moždane steroide nazvao je neurosteroidima. To je otkriće bilo pravo iznenađenje, jer se dotad smatralo da mozak proizvodi samo hormone koji su po sastavu bjelančevine (već spomenuti hormoni i oslobađajući faktori hipotalamusa i hipofize) i da se steroidni hormoni u odraslu organizmu stvaraju isključivo u nadbubrežnoj žlijezdi i spolnim žlijezdama. Doduše, znalo se da u mozgu postoji enzim (aromataza) koji omogućuje pretvorbu testosterona u estrogene, ali pretpostavljalo se da je njegovo djelovanje ograničeno na "periferne" hormone koji su krvlju pristigli iz drugih organa. Također se znalo da u živčanim stanicama u mozgu postoje specifična mjesta prepoznavanja steroidnih hormona bez kojih učinci hormona u stanici ne bi bili mogući. Ta mjesta prepoznavanja nazivaju se receptori. Stanica pomoću receptora prepoznaje tvar koja se nalazi u izvanstaničnom okolišu, odnosno dotična tvar prepoznaje stanicu na koju treba djelovati.

Brojna su istraživanja nedvojbeno utvrdila da su steroidni receptori široko rasprostranjeni u živčanom sustavu, i to u svim vrstama živčanih stanica: receptori za estrogene i progesteron u hipotalamusu, hipofizi i nekim drugim područjima; receptori za testosteron u hipotalamusu i limbičkom sustavu (koji se smatra sjedištem osjećaja, raspoloženja, pamćenja); receptori za kortizol i aldosteron u cijelom mozgu, posebice u hipokampusu (strukturi koja se povezuje s funkcijama učenja i pamćenja). Očito je da i steroidni hormoni, koji u mozak dolaze cirkulacijom, i neurosteroidi, koji se stvaraju u samom mozgu, zajedno djeluju na živčane stanice putem specifičnih steroidnih receptora, pa se može zaključiti da steroidni hormoni i neurosteroidi imaju važnu ulogu u rastu, razvoju, sazrijevanju i spolnoj diferencijaciji mozga. Ti hormoni također štite živčane stanice od raznih štetnih utjecaja, primjerice, estrogeni pokazuju antioksidativna svojstva.

Osim što utječu na gene u živčanim stanicama ("uključuju" ih ili "isključuju"), steroidni hormoni i neurosteroidi mogu mijenjati podražljivost živčanih stanica i modulirati razne neurotransmiterske sustave. U mozgu postoje brojni neurotransmiteri, molekule koje služe prijenosu informacija među živčanim stanicama. Jednostavnije, neurotransmitere svrstavamo u dvije velike skupine: inhibitorne i ekscitatorne. Inhibitorni neurotransmiteri zapravo onemogućuju prijenos signala, a ekscitatorni ga pobuđuju. Vrlo je važno održavanje ravnoteže tih dvaju sustava. Kad ne bi postojali inhibitorni neurotransmiterski sustavi, u mozgu bi došlo do kaotična okidanja električnih impulsa, te do nekontrolirana i nefunkcionalna prijenosa signala. Steroidni hormoni i neurosteroidi mogu ili poticati ili sprječavati aktivnost inhibitornoga neurotransmiterskog sustava.

Klinički primjeri - Progesteron pokazuje anestetička svojstva, a djeluje i antikonvulzivno i anksiolitički (sedativno). Zanimljivo je da su anestetička svojstva steroida poznata još od četrdesetih godina 20. stoljeća, te da postoje anestetici čiji je sastav sličan steroidima. Progesteron i drugi steroidi djeluju anestetički jer potiču spomenuti inhibitorni neurotransmiterski sustav. Primjerice, epileptički napadaji (konvulzije) rjeđi su kod žena u drugom dijelu menstrualnog ciklusa, u razdoblju viših razina progesterona u krvi. I umor u trudnoći mogao bi se dijelom objasniti većom koncentracijom cirkulirajućih progesteronskih spojeva, a naglo sniženje koncentracije tih steroida u krvi moglo bi utjecati na raspoloženje za poznatoga predmenstrualnog sindroma ili čak na pojavu poslijeporođajne depresije.

Steroidni hormoni i neurosteroidi očito su uključeni u fiziološka stanja u kojima se događaju velike promjene i oscilacije hormonalne ravnoteže. No, takvo fiziološko osciliranje razine steroida u krvi može pridonijeti i povećanu riziku od razvoja nekih psihijatrijskih oboljenja kod žena tijekom trudnoće, u poslijeporođajnom razdoblju i menopauzi. Primjerice, neke su studije pokazale sniženu razinu progesterona u krvi kod žena s dijagnozom depresije, a primjenom antidepresivne terapije normalizira se razina progesterona u krvi.

Estrogeni, osim opisanog neuroprotektivnog i neurotrofičkog djelovanja, utječu na jedan drugi neurotransmiterski sustav - kolinergički sustav, odnosno na neurotransmiter acetilkolin. Estrogeni potiču kolinergičku transmisiju, osobito u području hipokampusa, a upravo se taj dio mozga i neurotransmiter acetilkolin povezuju s procesima učenja i pamćenja. Zbog takvih učinaka estrogena brojna su klinička ispitivanja pokušala utvrditi vrijednost davanja estrogena ženama s dijagnozom Alzheimerove bolesti, neurodegenerativna poremećaja koji najviše pogađa upravo hipokampus i proizvodnju acetilkolina. Na žalost, na temelju prilično proturječnih rezultata moglo se zaključiti samo sljedeće: hormonska nadomjesna terapija može imati povoljan preventivni učinak ili odgoditi pojavu bolesti, ali davanje estrogena nema terapijski učinak u već razvijenoj bolesti.

Što se tiče testosterona i njemu sličnih spojeva u mozgu, pokazano je njihovo zaštitno djelovanje također u području hipokampusa, pa se i testosteron smatra potencijalno korisnim u liječenju neurodegenerativnih bolesti. Budući da je kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću i multiinfarktnom demencijom zapaženo sniženje koncentracije testosterona u krvi, smatra se da bi reguliranje razine testosterona moglo pomoći u liječenju tih poremećaja.

Tijekom starenja smanjuje se proizvodnja estrogena i testosterona, a time i njihovi pozitivni učinci na mozak. Zanimljivo je da su muškarci ipak u maloj prednosti. Naime, iako je u starenju proizvodnja testosterona znatno manja, ona se ipak ne prekida. Tako se testosteron u mozgu i dalje može pretvarati u estradiol zbog održane aktivnosti enzima aromataze koji omogućuje tu kemijsku reakciju. No, kod žena koje ne uzimaju hormonsku nadomjesnu terapiju ne može se drukčije nadoknaditi gubitak estrogena.

Može se zaključiti da steroidni hormoni i neurosteroidi imaju važnu fiziološku ulogu te da su važni za normalno funkcioniranje mozga, a uzrokuju i različitu spolnu zastupljenost nekih psihopatoloških stanja; u žena su češće anksioznost, depresija, migrene, a u muškaraca ovisnosti, nesocijalno ponašanje, agresija. Iako su brojna svjetska pretklinička i klinička istraživanja još u tijeku, pretpostavlja se da bi neurosteroidi ili njima slične tvari mogli biti korisni u liječenju nekih od navedenih poremećaja.