Nefrotoksični učinci lijekova

• čimbenici vezani uz bolesnika:
  • ​dob i spol
  • prethodne bolesti bubrega
  • posebne bolesti: šećerna bolest, multipli mijelom, lupus, kronični glomerulonefritis
  • bolesti s retencijom natrija (ciroza jetre, zatajenje srca, nefrotički sindrom)
  • dehidriranost i gubitak tekućine
  • acidoza, hipokalijemija, hipomagnezijemija
  • hiperurikemija, hiperurikozurija
  • sepsa, šok
  • transplantacija bubrega.

• čimbenici vezani uz lijek:
  • ​nefrotoksičnost
  • doza
  • trajanje, učestalost i oblik primjene
  • ponovljeno izlaganje lijeku
  • interakcije lijekova.

Izbor primjerene doze lijeka koju treba dati bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega može biti težak zadatak za nefrologe, a posebno liječnike obiteljske medicine. Nedavno objavljeno istraživanje u kojem su autori ispitali učestalost i težinu nuspojava lijekova kod bolesnika s različitim stadijima zatajenja bubrega u šest općih bolnica (100 do 300 postelja), pokazalo je znatnu učestalost (10 nuspojava na svakih 100 prijama u bolnicu) i visok udio potencijalno teških nuspojava (55 nuspojava na svakih 100 prijama u bolnicu). Uzorak se sastojao od 109.641 ispitanika, od kojih je 17.614 bolesnika imalo snižene vrijednosti klirensa kreatinina. U slučajnom uzorku od 900 odraslih bolesnika s povišenom razinom serumskog kreatinina (vrijednosti su bile više od 132 µmol/l), koji su primali nefrotoksične lijekove ili lijekove koji se izlučuju iz organizma bubrezima, utvrđeno je 498 potencijalnih i 90 utvrđenih nuspojava lijekova. Među utvrđenim nuspojavama, 91 posto moglo se spriječiti, u 51 posto slučajeva bilo je riječ o ozbiljnim, a u 44 posto teškim nuspojavama, dok je 4,5 posto nuspojava životno ugrozilo bolesnike. U većine bolesnika s teškim nuspojavama, one su se mogle spriječiti preciznijom prosudbom bubrežne funkcije i pravilnim određivanjem doze lijeka. Autori su zaključili da su nuspojave lijekova vrlo česte kod bolnički liječenih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, kao i da se većina njih može spriječiti jednostavnom provjerom doze lijeka.

Nuspojave lijekova u bolesnika sa smanjenim klirensom kreatinina mogu produljiti bolničko liječenje i znatno povećati njegovu cijenu. U jednom istraživanju izračunato je kako su u bolesnika liječenog amfotericinom B i posljedičnim akutnim zatajenjem bubrega, zbog produljene hospitalizacije (8,2 dana) bolnički troškovi porasli za oko 30.000 dolara. Svi ti problemi mogu se spriječiti pozornim praćenjem bolesnika s oštećenim bubrezima, prosudbom preostale funkcije bubrega i ostalih čimbenika koji mogu utjecati na nefrotoksičnost lijekova.

U jednom istraživanju koje je obuhvatilo 97.151 bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, uporaba elektroničkog sustava za pomoć u provođenju medikamentozne terapije poboljšala je primjerenost doze 13 posto, a izračun učestalosti davanja lijeka 24 posto. Nadalje, u drugom istraživanju, provedenom u Belgiji, smanjila se učestalost pogrešna propisivanja lijekova u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega za tri puta. 

Postupak prilagodbe doze lijeka u bolesnika sa zatajenjem bubrega

• korak 1: uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled - Potrebno je utvrditi koje lijekove bolesnik trenutačno uzima, kao i moguću samomedikaciju, uporabu alkohola i droge. Treba ispitati postoji li alergija ili preosjetljivost na lijekove. Fizikalnim pregledom treba utvrditi: visinu, težinu, hidriranost (krvni tlak, puls iznad jugularne vene, srčanu akciju, edem, ascites, plućni hropce) i obratiti pozornost na znakove kronične bolesti jetre.
• korak 2: odrediti stadij zatajenja bubrega - Treba odrediti razinu serumskog kreatinina, prikupiti 24-satnu mokraću i izračunati klirens kreatinina.
• korak 3: provjeriti listu lijekova - Uvjeriti se jesu li svi lijekovi zaista nužni i da novi lijekovi imaju specifično mjesto u terapiji. Provjeriti postoji li mogućnost interakcije među lijekovima.
• korak 4: odabrati manje nefrotoksične lijekove - Ako nije moguće izbjeći uporabu nefrotoksičnih lijekova bez dodatnih rizika po bolesnika, nužno je osigurati praćenje funkcije bubrega i/ili praćenje koncentracije lijekova u plazmi.
• korak 5: odabrati početnu dozu lijeka - Obično je ista u bolesnika s normalnom i oštećenom funkcijom bubrega.
• korak 6: odabrati dozu održavanja i interval davanja lijeka - Dozu lijeka treba smanjiti ili produljiti razmak davanja lijeka. Katkad je moguće titrirati dozu lijeka na temelju kliničkog odgovora (npr. kod liječenja arterijske hipertenzije).
• korak 7: pratiti koncentraciju lijeka - Ako je moguće, treba pratiti koncentraciju lijeka u plazmi, koja služi za daljnje vođenje terapije.
• korak 8: ponovna procjena - Potrebna je radi prosudbe učinkovitosti liječenja. U slučaju uporabe nefrotoksičnih lijekova treba ponoviti serumski kreatinin i ponovno izračunati klirens kreatinina.

Muškarci: KlKr (ml/min.) = (140 - dob [godine]) x težina (kg) / sKr (μmol/l) x 0,81
Žene: KlKr (ml/min.) = 0,85 x KlKr (muškarci)

Ovo je formula za odrasle osobe sa stabilnom funkcijom bubrega koja uzima u obzir povećano stvaranje kreatinina s povećanjem tjelesne težine i smanjeno stvaranje kreatinina s porastom dobi. Ona može precijeniti stvarnu glomerularnu filtraciju (GF), ali je ipak korisna za njezinu procjenu.

Stadiji kroničnog zatajenja bubrega

• stadij 1 - GF ≥ 90 ml/min./1,73 m²
• stadij 2 - GF 60-89 ml/min./1,73 m²
• stadij 3 - GF 30-59 ml/min./1,73 m²
• stadij 4 - GF 15-29 ml/min./1,73 m²
• stadij 5 - GF < 15 ml/min./1,73 m².

Kratice: sKr = serumski kreatinin; KlKr = klirens kreatinina
* Klirens kreatinina smanjuje se za 1 ml/min./god. nakon dobi od 40 godina.

Prosudba moguće nefrotoksičnosti lijeka u računalnim programima uglavnom se temelji na izračunatoj ili izmjerenoj glomerulskoj filtraciji (GF), koja je ključni, ali ne i jedini čimbenik koji utječe na bubrežno izlučivanje lijekova. Za izlučivanje, posebno nekih lijekova, bitni su aktivna sekrecija i reapsorpcija u tubulima bubrega, kao i pasivna difuzija lijeka kroz tubularne stanice.

Na farmakokinetiku svih, pa tako i nefrotoksičnih lijekova, mogu utjecati apsorpcija i metabolizam u probavnom sustavu čija je funkcija obično poremećena u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Uz to, u bolesnika sa zatajenjem bubrega obično postoje poremećaji u izlučivanju tekućine (hipervolemija, edemi i gubitak tekućine u treći prostor), kao i nenormalnosti u lipoproteinima (hiperlipidemija - povećana koncentracija lipida ili dislipidemija - poremećeni omjeri lipoproteina), ali često i bjelančevinama plazme (hipoalbuminemija i hipoproteinemija). Zbog tih poremećaja koncentracija lijekova u plazmi je promjenjiva, a topljivost u lipidima i vezanje za bjelančevine plazme su nepredvidivi. 

Nadalje, u bolesnika sa zatajenjem bubrega u plazmi je povišena koncentracija peptida i aromatskih metabolita aminokiselina, koje se natječu s lijekom za receptore na albuminima (koji su obično sniženi). Posljedica je veća koncentracija slobodnoga aktivnog lijeka u plazmi tih bolesnika. S druge strane, bolesnici s proteinurijom ili čak nefrotskim sindromom mokraćom gube albumine i proteine, a s njima i uz njih vezane lijekove. Zbog toga je bez direktnog mjerenja vrlo teško predvidjeti koncentraciju nekih lijekova u plazmi bolesnika sa zatajenjem bubrega.

Konačno, i bez obzira na koncentraciju lijeka u plazmi i/ili mokraći bolesnika sa zatajenjem bubrega, disproteinemija (poremećeni omjer bjelančevima u plazmi), hipovolemija (manjak volumena cirkulirajuće krvi), hipotenzija (niski krvni tlak), infekcija, različiti poremećaji u koncentraciji serumskih elektrolita i istodobno davanje drugih lijekova koji koriste slične putove razgradnje, mogu bitno pridonijeti nastanku brojnih i najčešće teških nuspojava.

Posebno su osjetljivi na nefrotoksične učinke lijekova osobe starije od 65 godina, kod kojih je zbog smanjene mišićne mase teško procijeniti bubrežnu funkciju na temelju GF, a koji obično imaju nekoliko kroničnih bolesti zbog kojih moraju primati različite lijekove. Stoga su u starijih bolesnika sa zatajenjem bubrega farmakokinetika i farmakodinamika lijekova često nepredvidivi, bez obzira na to što se liječnici dosljedno pridržavaju naputaka o doziranju i načinu primjene lijekova.

Neke skupine lijekova, kao što su inhibitori enzima konvertaze angiotenzina (ACEi - angiotensin-converting-enzyme inhibitors), blokatori receptora za angiotenzin (ARB - angiotensin-receptor blockers) i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID - nonsteroidal anti-inflammatory drugs) mogu negativno utjecati na protok krvi kroz bubrege i uzrokovati, posebno u starijih osoba, akutno zatajenje bubrega. Imamo li to na umu, rano prepoznavanje nuspojave i prekid uzimanja lijeka mogu dovesti do brzog oporavka funkcije bubrega. No, akutno zatajenje bubrega može produljiti bolničko liječenje i, ako nije rano prepoznato, izazvati daljnje komplikacije i ugroziti život bolesnika.

Teška nuspojava koja ne ovisi o dozi lijeka je alergijski intersticijski nefritis. Na listi lijekova koji mogu uzrokovati tu nuspojavu trenutačno se nalazi oko 100 naziva i svakim je danom sve duža. Među lijekovima koji su često u uporabi, a mogu izazvati alergijski intersticijski nefritis, nalaze se beta-laktamski antibiotici i NSAID.

Lijekovi mogu uzrokovati i nastanak nekih glomerulskih bolesti. Tako postoje dokazi o posredovanju NSAID-a, interferona, litija, penicilamina, bucilamina, kaptoprila, trimetadona i parametadiona u nastanku membranozne nefropatije i glomerulonefritisa minimalnih promjena. Bez obzira na primijenjenu dozu, alopurinol i hidralazin mogu uzrokovati brzoprogresivni anti-neutrofil-citoplazmatska-antitijela (anti-neutrophil-cytoplasmic-antibody, ANCA)-negativni vaskulitis.

NEKI NEFROTOKSIČNI LIJEKOVI

- najčešći nefrotoksični lijekovi: aminoglikozidni antibiotici, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), ACE inhibitori, ARB, litij
- ostali nefrotoksični lijekovi: cisplatin, metotreksat, ciklosporin a, takrolimus, aciklovir

Čimbenici rizika

• vezani uz bolesnike: dob, prethodno zatajenje bubrega, dehidriranost, gubitak tekućine, hipokalijemija, hipomagnezijemija, bolest jetre, sepsa
• vezani uz lijek: nefrotoksični potencijal lijeka, doza, trajanje i učestalost davanja, interakcije s drugim lijekovima.

Dijagnoza - obično se temelji na odstupanju od bazalnih vrijednosti serumskog kreatinina (sKr) na početku liječenja:

• u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega - porast sKr ≥44,2 µmol/l
• za bazalne vrijednosti sKr između 176,8 i 433,2 - porast sKr >88,4 µmol/l
• za bazalne vrijednosti sKr između 442 i 884 µmol/l - porast sKr ≥132,6 µmol/l.

Karakteristično je da do blagog porasta sKr dolazi tri do pet dana od početka liječenja, uz normalnu diurezu ili neoligurično akutno zatajenje bubrega. Rijetko akutno zatajenje bubrega nastane nakon završetka liječenja. U nekih bolesnika može nastati enzimurija (rani biljeg tubulskog oštećenja), odnosno tubularna proteinurija i glikozurija.

Patogeneza - aminoglikozidi se slabo vežu za bjelančevine plazme, slobodno se filtriraju kroz membranu glomerula i reapsorbiraju u proksimalnim tubulima. Ulaze i akumuliraju se u lizosomima te dovode do oštećenja i propadanja tubulskih stanica.

Nefrotoksičnost - nastupi nakon dugotrajne izloženosti visokim dozama (> 2,0 mg/ml) aminoglikozida.

Prevencija - Potrebno je pridržavati se općih pravila o izbjegavanju nefrotoksičnosti (stariji bolesnici, hidriranost, itd.). Treba izračunati ili izmjeriti glomerularnu filtraciju, a nakon prve standardne doze liječenje nastaviti terapijom prema dobivenim vrijednostima. Bolesnik mora biti dobro hidriran.

Događa se kad je glomerulska filtracija (GF) ovisna o vazokonstrikciji eferentne arteriole. GF je uglavnom ovisan o relativnom tonusu aferentnih i eferentnih arteriola. Kad se smanji bubrežna perfuzija (protok), dolazi do relaksacije aferentne arteriole i vazokonstrikcije (stezanja) eferentne arteriole, koja je posredovana angiotenzinom II. Ta kompenzatorna vazokonstrikcija pomaže da se održi intrakapilarni glomerulski tlak, važan za glomerulsku filtraciju. Primjena ACEi dovodi do postglomerulske vazodilatacije, a posljedica su smanjenje intraglomerulskog tlaka i smanjen GF.

Kod bolesnika s obostranom ili jednostranom, ali značajnom stenozom bubrežne arterije (obično više od 70 posto), kao i u onih s umjerenim ili teškim zatajenjem srca, te osoba s manjkom volumena nakon uporabe diuretika, povećan je rizik od nastanka akutnog zatajenja bubrega nakon uporabe ACEi.

Na prvi znak oštećenja bubrega treba provjeriti sve lijekove koje bolesnik prima i utvrditi supstanciju koja je dovela do nuspojave. Ako bolesnik prima više lijekova, a kliničko stanje mu je stabilno, liječnik treba smanjiti broj lijekova, vodeći se pritom kliničkom i iskustvenom prosudbom. Nakon toga pozornost treba usmjeriti izbjegavanju mogućih daljnjih oštećenja bubrega putem normaliziranja krvnog tlaka, odgovarajuće hidracije te izbjegavanja svih potencijalnih nefrotoksina.

Akutno ili dugotrajno uzimanje NSAID-a može uzrokovati akutno i različite stadije kroničnog oštećenja bubrega.

Hemodinamski uzrokovano akutno zatajenje bubrega - Protok krvi kroz bubrege kontrolira fini odnos između vazokonstriktora (trombeksan A2, angiotenzin II, kateholamini, endotelin) i vazodilatatornih prostaglandina. Davanje NSAID-a inhibira sintezu vazodilatatornih prostaglandina, uzrokuje nagle promjene u bubrežnoj hemodinamici i reverzibilno akutno zatajenje bubrega. 

Bitan čimbenik rizika je podatak o bolesti bubrega, a ostali su slaba hidriranost bolesnika, liječenje diuretikom, dekompenzacija srca i dekompenzirana ciroza jetre.

Blago do umjereno akutno oligurično (smanjena produkcija mokraće) zatajenje bubrega obično nastupi nekoliko dana nakon početka liječenja NSAID-om. Javljaju se i hiperkalijemija, koja nije u skladu s težinom zatajenja bubrega, i niska frakcija izlučenog natrija.

Ako se prepozna u početnom stadiju, reverzibilna je nakon ukidanja NSAID-a.

Akutna intersticijska nefropatija - Vidi se u bolesnika (obično starijih žena) koji dugotrajno uzimaju NSAID zbog mijalgije ili artritisa. Često postoji nefrotski sindrom. Nalaz na elektronskoj mikroskopiji odgovara bolesti minimalnih promjena. Prognoza je dobra, jer se nakon ustezanja lijeka bubrežna funkcija popravi, a proteinurija nestane.

Papilarna nekroza i kronično zatajenje bubrega - Vidi se u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su liječeni NSAID-om, a nakon smrti može se naći u 18 do 57 posto bolesnika. Većina bolesnika nema simptome tijekom života. Dolazi do retencije soli i vode, hiperkalijemije i hipertenzije. U bolesnika s arterijskom hipertenzijom ovisnom o volumenu ili niskoreninskom hipertenzijom, prostaglandini mogu bitno utjecati na hipotenzivni učinak ACEi. NSAID može oslabiti antihipertenzivne učinke ACEi. U nekih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega koji su liječeni NSAID-om, ACEi mogu dodatno pogoršati zatajenje bubrega. Supresija sustava renin-angiotenzin može uzrokovati hiperkalijemiju koja nije razmjerna stadiju oštećenja bubrežne funkcije.

Toksični učinci NSAID-a mogu se u nekih bolesnika izbjeći primjenom analgetika koji imaju manju antiprostaglandinsku aktivnost (acetaminofen, aspirin, sulindac i nabumeton), zatim ispravkom manjka volumena prije početka primjene lijeka, te praćenjem funkcije bubrega i životnih funkcija tijekom liječenja, odnosno povećanja doze lijeka.

Ciklosporin i takrolimus mogu utjecati na intraglomerularnu hemodinamiku, zbog čega ih treba koristiti u najmanjim učinkovitim dozama. Ne smiju se primjenjivati zajedno s drugim nefrotoksičnim lijekovima ili lijekovima koji inhibiraju metabolizam ciklosporina i takrolimusa.

Amfotericin B, koji ima toksični utjecaj na stanice bubrežnih tubula, manje je toksičan kod dobro hidriranih bolesnika, a infuzija fiziološke otopine može se dati prije ili nakon davanja lijeka, kao i trajno tijekom 24 sata. Treba izbjeći dugotrajno liječenje.

Liječenje litijem može dovesti do brojnih bubrežnih nuspojava. Neke od njih su nefrogeni dijabetes insipidus, kronični intersticijski nefritis i glomerulopatija malih promjena. Najteža nuspojava je kronični intersticijski nefritis s progresivnim kroničnim zatajenjem bubrega. Kronična intersticijska nefropatija može biti posljedica i dugotrajne uporabe NSAID-a, acetaminofena i aspirina.

Zbog toga treba, kad je to moguće, izbjeći dugotrajnu, a posebno kombiniranu uporabu tih lijekova i u bolesnika s kroničnom boli koristiti zamjenske lijekove ili metode (npr. akupunkturu).

Lijekovi koji mogu uzrokovati odlaganje kristala u bubrezima, to jest kristalnu nefropatiju, su aciklovir, metotreksat, triamteren i sulfonamidi. Mjere prevencije sastoje se u dobrom hidriranju, obilnoj diurezi, smanjenju doze, uzimanju lijekova na usta i/ili ustezanju lijeka kad se posumnja na nuspojavu.

Svakako treba imati na umu da se u bolesnika sa zatajenjem bubrega, lijekovi ili njihovi metaboliti koji se odstranjuju putem bubrega mogu nakupljati u krvi i uzrokovati teške i po život opasne nuspojave. Te su nuspojave posebno opasne u starijih osoba i bolesnika s istodobno prisutnim bolestima nekoliko organskih sustava.

U kliničkoj praksi, kod kroničnih bubrežnih bolesnika, ali i drugih teških bolesnika, treba provesti niz mjera za sprječavanje i smanjenje nuspojava lijekova. Lijekove s malim terapijskim indeksom (npr. neke antibiotike, antivirusne lijekove, imunosupresive i kemoterapeutike) treba propisivati samo uz strogu indikaciju.

Ako nije dostupan računalni sustav za doziranje lijekova, doze lijekova ili razmak između njihove primjene treba prilagoditi prema naputcima postupnika o primjeni lijeka, a na temelju izmjerenog ili izračunatog GF-a, odnosno klirensa kreatinina.

Uvijek kad je to moguće treba izbjeći propisivanje više lijekova istodobno. Liječnici bi trebali prije svega propisivati lijekove s kojima imaju iskustva. U starijih pacijenata potreban je poseban oprez u propisivanju NSAID-a, ACEi i ARB-a.

U slučaju primjene nefrotoksičnih lijekova treba svakih nekoliko dana kontrolirati koncentraciju kreatinina u serumu i proteinuriju i, ovisno o nalazu i kliničkoj situaciji, nastaviti terapiju, prilagoditi dozu ili ukinuti lijek.

Hospitalizirane bolesnike valja pratiti na dnevnoj osnovi i neodgodivo reagirati na moguće nuspojave liječenja (gubitak sluha, poremećaj vida, osip, poremećaj u radu srca, znakovi neuropatije, smanjenje diureze, itd) smanjenjem doze, produljenjem intervala davanja lijeka ili njegovim ukidanjem.

Uvijek kad je to moguće, a posebno kad se primjenjuju lijekovi s malim terapijskim indeksom, treba pratiti njihovu koncentraciju u plazmi. Tako se mogu izbjeći davanje neprimjereno visokih doza lijeka, nefrotoksičnost ili davanje suviše malih i neučinkovitih doza lijeka.