Neurološke manifestacije COVID-19

Upravo svjedočimo četvrtom valu infekcije sa SARS-CoV 2 virusom (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 - Koronavirus-2 koji izaziva teški akutni respiratorni sindrom) i COVID-19 bolesti koju izaziva. 

Prvi slučaj u svijetu pojavio se u studenom. 2019. u Kini, a u Hrvatskoj u veljači 2020. O samoj prirodi infekcije govori i podatak da je Svjetska zdravstvena organizacija proglasila pandemiju već 11. ožujka 2020.

Do danas se u svijetu broji 232 milijuna oboljelih, odnosno 4,75 milijuna umrlih osoba, dok je u Hrvatskoj do danas oboljelih 399.950, a umrlih 8580.

Općenito, inkubacija (vrijeme od zaraze do pojave prvih simptoma) traje od četiri do 11 dana. Najčešći simptomi su gubitak mirisa i okusa, vrućica, kašalj, grlobolja i umor, ali ne tako rijeko su prisutni i simptomi od strane  gastrointestinalnog sustava (mučnina, povraćanje, proljev).

Klinički spektar bolesti varira od asimptomatskih do životno kritičnih stanja. Na asimptomatski i blagi tijek bolesti otpada oko 80 posto slučajeva, bolničko liječenje zahtijeva oko 15 posto pacijenata dok je kritičnih stanja oko 5 posto (prvenstveno vezano za septički šok, srčano i/ili respiratorno zatajenje ili multi organsko funkcionalno zatajivanje). Rizični čimbenici razvoja teške kliničke slike s komplikacijama su dob iznad 65 godina, već postojeće kronične plućne i kardiovaskularne bolesti, hipertenzija, dijabetes i debljina.

SARS - CoV 2 virus ima izrazito jak afinitet za humani ACE-2 receptor (receptor na koji se veže angiotenzin konvertirajući enzim-2), koji se nalazi u endotelu raznih organa. Virus ulazi u stanicu domaćina vezujući se upravo na navedeni receptor. To je i razlog zašto, za razliku od  drugih virusnih infekcija (H1N1, SARS-1), ovaj virus nema isključivi afinitet prema respiratornom sustavu, nego zahvaća i druge organe (srce, bubrege, krvne žile, jetru, centralni i periferni živčani sustav) iz čega proizlazi izuzetno širok spektar simptoma bolesti.

Posebno je značajan neurotropni učinak ovog virusa s nizom simptoma centralnog (CNS) i perifernog (PNS) živčanog sustava.

Uvažavajući šaroliku simptomatologiju, u kliničkoj neurološkoj praksi se nameću novi izazovi - prepoznavanje i liječenje novih neuroloških komplikacija s jedne strane te postojeće kronične neurološke bolesti u pacijenata s COVID-19 s druge strane.

Ranije neurološke bolesti koje povećavaju rizik razvoja teških komplikacija i lošiji ishod  u slučaju COVID-19 su Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, miastenija gravis, Guillian-Barre sindrom, spektar bolesti optičkog neuromijelitisa i kronične disimune neuropatije.

U podlozi neurotropnog učinka SARS-CoV 2 kod COVI-19 oboljelih razlikuju se tri osnovna patofiziološka procesa u bolesnika s COVID-19:

• sustavna i intratekalna upala (odgovorna za pojavu encefalitisa, endotelitisa, akutnog diseminiranog encefalomijelitisa, akutne nekrotizirajuće encefalopatije i mijelitisa)
• hipoksija (odgovorna za pojavu toksične / hipoksične encefalopatije)
• tromboza (odgovorna za pojavu raznih oblika moždanog udara).

Termin  Neuro-Covid obuhvaća niz neuroloških, psihijatrijskih i bihevioralnih kliničkih manifestacija koje se mogu podijeliti na:

• rane manifestacije - gubitak mirisa i okusa, mialgija (bolovi u mišićima), glavobolja, vrtoglavica, ataksija  (teturav i nesiguran hod), epileptički napadaji i, rijetko, sporadični opisi akutnog parkinsonizma
• kasne manifestacije - poremećaj mentalnog statusa, cerebrovaskularni incidenti, neurodemijelinizacija.

Važno je istaknuti da osim akutnih neuroloških komplikacija, SARS-CoV-2 može pokrenuti i dugoročne mehanizme koji dovode do značajnog povećanja učestalosti neuroloških i neurodegenerativnih poremećaja. Neki smatraju da su neurološke komplikacije znatno češće združene s težim oblikom virusne infekcije i postojećim dijabetesom ili hipertenzijom. Ipak, moramo znati da i u pacijenata s umjerenim simptomima infekcije ili čak tijekom oporavka virus može uzrokovati niz fatalnih destruktivnih oštećenja CNS-a, čak i u odsutnosti plućnih simptoma, kao i u pacijenta mlađe životne dobi.

Neurološko očitovanje bolesti može biti posljedica izravnog i neizravnog učinka SARS-CoV 2 na živčani sustav, komplikacija sistemskog učinka virusa ili izraz imunosno posredovane bolesti.

Od posebnog interesa su bolesnici s COVID-19 koji se liječe u jedinicama intenzivnog liječenja te oni koji imaju specifične ili nespecifične neurološke poremećaje koji su posljedica izravnog učinka virusa na CNS/PNS ili pak neizravnog utjecaja putem sistemske upale, sepse, citokinske oluje, hipoksije ili hipertrombotičkog stanja.

Glavne neurološke  abnormalnosti od strane centralnog živčanog sustava, koje su i najčešće (24,8 posto) i uglavnom posredovane upalom su glavobolja, promijenjen mentalni status, delirij, cerebrovaskualrni incidenti, epileptički napadaji, encefalopatija, akutni encefalitis i meningitis.

Abnormalnosti od strane perifernog živčanog sustava (u 8,9 posto slučajeva), koje su uglavnom posredovane imunosnim procesima, su disomnija (naziv za skupinu poremećaja spavanja koji uzrokuju nesposobnost spavanja ili komplikacije sa spavanjem), anosmija (potpuni gubitak osjeta njuha), disgeuzija (metalni okus u ustima), ageuzija (gubitak osjeta okusa), akutni mijelitis, Gullian-Barre sindrom i njegova varijanta Miller-Fisher sindrom.

Postoje i muskulo-skeletne abnormalnosti (10,7 posto slučajeva) koje se javljaju kao posljedica direktne „ozljede“ virusom.

AKUTNA  ENCEFALOPATIJA I ENCEFALITIS; AKUTNI ENCEFALOMIJELITIS

Češće se javljaju osoba s težim oblikom bolesti. Manifestiraju se različitim simptomima i različitog su kliničkog tijeka.

Glavne manifestacije su poremećaj svijesti, agitacija (psihomotorni nemir), delirij, nagli gubitak kognitivnih funkcija, epileptički napadaji, fokalni neurološki znaci.

U dijagnostičkom postupku je neophodno napraviti EEG, MR mozga i analizu cerebrospinalnog likvora.

U terapiji se koriste visoke doze kortikosteroida.


 
AKUTNI MOŽDANI UDAR

SARS-COV 2 infekcija združena je s povećanom učestalošću moždanog udara (2-7 posto), moždanog krvarenja (0,2-0,9 posto) i tromboze venskih sinusa mozga (0,05 posto). 

Akutni moždani udar rijetko se javlja kao inicijalni simptom, a češće između prvog i trećeg tjedna zaraze. Povećana učestalost uočava se u težim oblicima COVID-19 infekcije, kod starijih od 60 godina, ako su otprije prisutni  čimbenici rizika za cerebrovaskularnu bolest te ranije preboljeli moždani udar. 

Posebno treba istaknuti pojavnost moždanog udara u mlađih pacijenta bez prisutnih tradicionalnih čimbenika rizika, i to zbog začepljenja velikih krvnih žila, što ukazuje da ovaj virus izaziva udar na atipičan način i putem nekog novog mehanizma, uključujući pojačanu sposobnost zgrušavanja krvi (hiperkoagulabilnost) i stanja koja potenciraju upalni proces na što sugeriraju izrazito povišeni markeri hiperkoagubilnosti i upale (ekstremno povišene vrijednosti D-dimera).

Sumnja na SARS CoV 2 infekciju ili potvrđena infekcija u bolesnika s moždanim udarom ne smije dovesti do drukčijeg dijagnostičkog pristupa i liječenja od uobičajenih što znači primjenu intravenske trombolize ili mehaničke trombektomije, uz strogo poštivanje propisanih protuepidemijskih mjera. U tom smislu dane su i preporuke za formiranje stalnog COVID tima za moždani udar uz značaj telemedicine.
 
POREMEĆAJ KEMOSENZORNOG SUSTAVA (GUBITAK OSJETA MIRISA I OKUSA)

Gubitak osjeta mirisa i okusa može biti prvi (rijetko jedini) simptom, s tim da nije povezan sa simptomima rinitisa, već je u pitanju izravni štetni učinak virusa na stanice njušnog (olfaktornog) epitela i samog njušnog sustava ili može ukazivati na direktnu invaziju virusa u CNS.

U slučaju novonastalog iznenadnog poremećaja ili gubitka njuha, bez opstrukcije u nosu, potreban je neodgodivi telefonski kontakt s obiteljskim liječnikom, testiranje i samoizolacija, odnosno uporaba zaštitne opreme u kontaktu s moguće inficiranom osobom.

Tijekom pandemije, iznenadni gubitak mirisa ima 97-postotnu specifičnost i 65-postotnu osjetljivost. Oporavak se može očekivati većinom unutar tri tjedna, dok u 20 posto slučajeva zaostaju dugotrajna blaža oštećenja.



AUTOIMUNE UPALNE BOLESTI

U autoimune bolesti ubrajaju se Gullian-Barre sindrom (GBS), Miller-Fischer sindrom (MFS) i akutna  inflamatorna demijelinizirajuća polineuroaptija (AIDP).

Gullian-Barre sindrom se obično javlja između petog i desetog dana infekcije i raznovrsnog je kliničkog tijeka - od blagih oblika poremećaja osjeta i motorne slabosti do životno ugrožavajućih stanja (teške tetrapareze, tj. smanjene motoričke aktivnosti ruku i nogu, uz zatajivanje disanja) i potrebe  za mehaničkom ventilacijom. Važno je što prije postaviti dijagnozu (analiza cerebrospinalnog likvora, elektromioneurografija - EMNG, gangliozidna protutijela) i uspostaviti neodgodivu primjenu HIVIG-a (hiperimuni intravenski imunoglobulin) i plazmafereze (proces u kojem se tekući dio krvi, ili plazma, odvaja od krvnih stanica, pročišćava i ponovo vraća u tijelo).
 
AKUTNI DISEMINIRANI ENCEFALOMIJELITIS (ADEM)

Rijetka je komplikacija SARS-COV 2 infekcije ili cijepljenja. Obično ima monofazni tijek, a karakteriziraju ga novonastali neurološki deficiti i promjene na mozgu uz poremećaji svijesti. U dijagnostici se koriste MR mozga i leđne moždine te analiza likvora. U terapiji se koriste visoke doze kortikosteroida, a u slučaju slabog odgovora primjenjuju se HIVIG i plazmafereza.
 
NEUROMUSKULARNE BOLESTI I PERIFERNI ŽIVČANI SUSTAV

Najčešći oblik oštećenja poprečno-prugastih mišića u COVID-19 manifestira se mialgijom, tj. bolovima u mišićima (40-70 posto) s posljedičnim povišenjem razine kreatin kinaze (CK) u serumu i izraženim umorom. Rabdomioliza (uništavanje mišićnih vlakana) i miozitis (upala mišićnih vlakana) se rijetko javljaju.
Vezano uz COVID-19 opisani su i slučajevi pogoršanja prethodno postojećih neuromuskularnih bolesti, npr. miastenije gravis ili amiotrofične lateralne skleroze).

Kod bolesnika s COVID-19 koji se liječe u jedinicama intenzivnog liječenja i na mehaničkoj su ventilaciji postoji mogućnost razvoja tzv. polineuropatije i miopatije kritične bolesti, koje su  povezane s težinom bolesti COVID-19 i trajanjem potrebe za intenzivnim liječenjem te pojavom pratećih komplikacija (sepsa, višestruko zatajivanje organa, primjene određenih lijekova).

U kliničkoj slici dominiraju slabost i atrofija mišića (uključujući i dišne mišiće. U terapiji se primjenjuju HIVIG i plazmafereza.
 
EPILEPTIČKI NAPADAJI

Pojava epileptičkih napadaja posljedica je neposrednog oštećenja CNS-a (direktna viralna invazija mozga koja dovodi do upalne kaskade, a ova do neuronalne depolarizacije) ili posrednog oštećenja CNS-a (hipoksija, poremećaj acidobazne ravnoteže i/ili elektrolita).  Kod bolesnika koji već otprije imaju dijagnosticiranu epilepsiju, u slučaju COVID-19 se očekuju češći napadaji. U dijagnostici je posebno važno detektirati „nekonvulzivne napadaje“. Od pretraga se koriste elektroencefalografija (EEG), MR mozga te analiza likvora i seruma. U liječenju se primjenjuju antiepileptici prema smjernicama internacionalne lige protiv epilepsije (IAEL).

Kod oboljelih od COVI-19 koji se liječe imunoterapijom pojavljuju brojni neuropsihijatrijski simptomi  tijekom akutne faze, kao i tijekom faze oporavka (u 40 posto slučajeva). Najčešći su posttraumatski stresni poremećaj (PTSP), depresija, anksioznost, somatoformni bolni sindromi (značajni fizički simptomi kao posljedica psihološkog problema), napadaji panike i opsesivno-kompulzivni poremećaj.

Načelna preporuka kod ovih bolesnika je nastaviti s imunoterapijom uz prethodnu procjenu rizika (dob, popratne bolesti), s tim da rizik vezan za primjenu kortikosteroida, HIVIG-a i plazmafereze nije velik.

U slučaju akutne SARS-CoV-2 infekcije, odluka o produženju ili ukidanju imunoterapije ovisi o prosudbi težine bolesti COVID-19, aktivnosti osnovne neurološke bolesti i prethodnom tijeku liječenja neurološke bolesti.

Post-akutni COVID-19 sindrom je termin koji se koristi za opis komplikacija koje se protežu izvan vremena trajanja inicijalne bolesti, kada pacijent više nije infektivan i nakon oporavka, a uglavnom je povezan s preostalom upalom i oštećenjem organa te prethodno postojećim zdravstvenim stanjem. U sklopu ovog sindroma mogu se pojaviti neurološke, kardiovaskularne i bubrežne promjene.

Najčešći simptomi su umor, smetnje koncentracije i pamćenja, poremećaji spavanja, kašalj i otežano disanje (dispneja). Prevladavaju neurološki simptomi, perzistiraju već ranije prisutni simptomi ili se pojavljuju potpuno novi te traju više od šest tjedana od nastupa akutnih simptoma.

Rezultati mnogih studija ukazuju da nakon hospitalizacije najčešće zaostaju umor (55 posto), dispneja  (42 posto), poremećaj pamćenja (34 posto), poremećaj spavanja (31 posto) i poremećaj koncentracije (28 posto), i to u trajanju do tri mjeseca.

Što se tiče prevencije, dobar, ali ograničen učinak  imaju mjere ograničenog kretanja, održavanje socijalnog razmaka, nošenje zaštitnih maski, osobna higijena i ostalo.

Iako cjepivo može inducirati pojavu „trombotičkog trombocitopenijskg sindroma“ (unutar pet do 30 dana), benefit cijepljenja očituje se u prevenciji obolijevanja i smrtnosti te uvelike premašuje rizik od navedenog.